L19TNFα em combinação com doxorrubicina em pacientes com tumores sólidos avançados

Critério de inclusão:

• Pacientes com câncer sólido avançado confirmado histológica ou citologicamente considerados adequados para terapia de combinação de L19TNFα e doxorrubicina.
• Pacientes com idade ≥18 anos com tumor sólido avançado ou metastático nos quais as terapias anticancerígenas padrão foram esgotadas e que são passíveis de monoterapia com doxorrubicina de acordo com o critério dos Investigadores Principais e previamente tratados com uma dose cumulativa de antraciclinas (≤ 300 mg/ m2).
• Status de desempenho do Grupo de Oncologia Cooperativa do Leste (ECOG) ≤ 2.
• Os pacientes podem ter recebido quimioterapia anterior (>4 semanas antes da terapia) ou radioterapia (>6 semanas antes da terapia), mas devem ser passíveis de tratamento com doxorrubicina de acordo com o critério do Investigador Principal.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável unidimensionalmente por tomografia computadorizada, conforme definido pelos critérios RECIST versão 1.1. Esta lesão não deve ter sido irradiada durante tratamentos anteriores.
• É permitida a terapia prévia com antraciclinas, incluindo doxorrubicina lipossomal, para doença metastática e/ou adjuvante. No entanto, os pacientes não devem ter recebido uma dose cumulativa de antraciclina de mais de 300 mg/m2 de doxorrubicina, nem mais de 500 mg/m2 de epirrubicina, nem mais de 600 mg/m2 de doxorrubicina lipossomal peguilada ou não peguilada antes da entrada no estudo , a fim de evitar a cardiotoxicidade associada à antraciclina.
• Expectativa de vida superior a 3 meses.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L e hemoglobina (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
• Todos os efeitos adversos agudos (excluindo alopecia) de qualquer terapia anterior (incluindo cirurgia, radioterapia, quimioterapia) devem ter resolvido ≤ Grau 1, exceto transaminases hepáticas elevadas consideradas associadas à infiltração tumoral (ver abaixo) (classificadas de acordo com o National Instituto do Câncer CTCAE v.4.02 datado de 15 de setembro de 2009).
• Fosfatase alcalina (AP), alanina aminotransferase (ALT) e/ou aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 x limite superior da normalidade (LSN) e bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL, a menos que haja comprometimento hepático pelo tumor, caso em que o níveis de transaminase até 5 x LSN são permitidos.
• Creatinina ≤ 1,5 LSN ou depuração de creatinina em 24 h ≥ 60 mL/min.
• Teste negativo para infecção aguda ou crônica com vírus da hepatite B ou C, ou vírus da imunodeficiência humana 1 ou 2.
• Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar na consulta de triagem.
• Compromisso do paciente em praticar métodos anticoncepcionais medicamente apropriados/aceitáveis ​​começando 30 dias antes da entrada no estudo e continuando até 6 meses após o último tratamento com o medicamento do estudo. Excluir mulheres sem potencial para engravidar; menopausa há pelo menos 2 anos, laqueadura tubária há pelo menos 1 ano ou histerectomia total. A definição de contracepção eficaz será baseada nas diretrizes ICH M3 rev2.
• Evidência de um ICF aprovado pela CE pessoalmente assinado e datado indicando que o paciente (ou representante legalmente aceitável) foi informado de todos os aspectos pertinentes do estudo.
• Disposição e capacidade de cumprir as consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo.

O ICF deve ser obtido para todos os pacientes antes da inclusão no estudo.

Critério de exclusão:

• Gravidez ou amamentação. Os pacientes devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes ou ser cirurgicamente estéreis ou na pós-menopausa. A definição de contracepção eficaz será baseada nas diretrizes ICH M3 rev2.
• Presença de infecções ativas (ex. requerendo terapia antimicrobiana) ou outra doença concomitante grave que, na opinião do investigador, colocaria o sujeito em risco indevido ou interferiria no estudo.
• Presença de metástases cerebrais conhecidas. Se o paciente for sintomático, é necessária uma tomografia computadorizada negativa dentro de dois meses antes do início do estudo. No entanto, a presença de metástases cerebrais controladas (ou seja, avaliadas como SD de PR após radioterapia) é permitida.
• Câncer conhecido de outra origem primária nos últimos 5 anos.
• História de hepatite crônica B ou C, ou hepatite crônica ativa ou doenças autoimunes ativas.

• Doença cardíaca manifestada por qualquer um dos seguintes:

  • > Insuficiência cardíaca de Grau II, classificada de acordo com os critérios da New York Heart Association (NYHA).
  • Histórico no último ano de síndromes coronarianas agudas ou subagudas, incluindo infarto do miocárdio, angina pectoris instável ou estável grave.
  • Arritmias cardíacas irreversíveis que requerem medicação permanente.
  • Fração de ejeção menor que o limite inferior institucional do normal, conforme avaliado por varredura MUGA ou ecocardiograma.
• Hipertensão não controlada.
• Doença vascular periférica isquêmica (Grau IIb-IV).
• Artrite reumatoide severa.
• Retinopatia diabética grave.
• Histórico de aloenxerto ou transplante de células-tronco.
• Grande cirurgia ou trauma dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
• História conhecida de alergia a TNFα, antraciclinas ou outras proteínas/peptídeos/anticorpos humanos administrados por via intravenosa.
• Quimioterapia (padrão ou experimental) ou terapia com um agente experimental dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo e radiação dentro de 6 semanas antes da terapia.
• Exposição cumulativa à quimioterapia contendo antraciclina (pacientes receberam uma dose cumulativa de antraciclina de mais de 300 mg/m2 de doxorrubicina ou de mais de 500 mg/m2 de epirrubicina ou doxorrubicina lipossomal peguilada ou não peguilada), antes da entrada no estudo, impedindo a inscrição de pelo menos 150 mg/m2 adicionais de doxorrubicina (dose total para 2 ciclos de terapia em estudo).
• Tratamento com um medicamento experimental do estudo dentro de seis semanas antes do início do tratamento com L19TNFα.
• Exposição in vivo anterior a anticorpos monoclonais para terapia biológica nas 6 semanas anteriores à administração do tratamento do estudo.
• Fatores de crescimento ou agentes imunomoduladores dentro de 7 dias antes da administração do tratamento do estudo.
• Neuropatia > Grau 1.
• O paciente requer ou está tomando corticosteróides ou outras drogas imunossupressoras em longo prazo. O uso limitado de corticosteroides para tratar ou prevenir reações agudas de hipersensibilidade não é considerado critério de exclusão.
• Terapia concomitante com anticoagulantes em dose plena.
• Participação em outro ensaio clínico intervencionista durante a participação neste ensaio.
• Expectativa de que o paciente não será capaz de completar pelo menos 6 semanas de terapia.
• Quaisquer condições que, na opinião do investigador, possam prejudicar o cumprimento do protocolo do estudo.