L19TNFα en combinación con doxorrubicina en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Pacientes con cáncer sólido avanzado confirmado histológica o citológicamente que se consideren adecuados para la terapia combinada de L19TNFα y doxorrubicina.
• Pacientes ≥18 años con tumor sólido avanzado o metastásico en los que se han agotado las terapias anticancerígenas estándar y que son aptos para una monoterapia con doxorrubicina según el criterio de los investigadores principales y tratados previamente con una dosis acumulada de antraciclinas (≤ 300 mg/ m2).
• Estado funcional del grupo oncológico cooperativo oriental (ECOG) ≤ 2.
• Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia previa (>4 semanas de terapia previa) o radioterapia (>6 semanas de terapia previa), pero deben ser aptos para el tratamiento con doxorrubicina según el criterio del investigador principal.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión medible unidimensionalmente por tomografía computarizada según lo definido por los criterios RECIST versión 1.1. Esta lesión no debe haber sido irradiada durante tratamientos previos.
• Se permite el tratamiento previo con antraciclinas, incluida la doxorrubicina liposomal, para la enfermedad metastásica y/o adyuvante. Sin embargo, los pacientes no deben haber recibido una dosis acumulada de antraciclina de más de 300 mg/m2 de doxorrubicina, ni más de 500 mg/m2 de epirrubicina, ni más de 600 mg/m2 de doxorrubicina liposomal pegilada o no pegilada antes del ingreso al estudio. , para evitar la cardiotoxicidad asociada a las antraciclinas.
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L, plaquetas ≥ 100 x 109/L y hemoglobina (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
• Todos los efectos adversos agudos (excluyendo la alopecia) de cualquier terapia anterior (incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia) deben haberse resuelto a ≤ Grado 1, excepto las transaminasas hepáticas elevadas que se consideran asociadas con la infiltración tumoral (ver a continuación) (clasificadas de acuerdo con el National Cancer Institute CTCAE v.4.02 del 15 de septiembre de 2009).
• Fosfatasa alcalina (AP), alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dL, a menos que el tumor afecte al hígado, en cuyo caso el Se permiten niveles de transaminasas de hasta 5 x LSN.
• Creatinina ≤ 1,5 LSN o aclaramiento de creatinina en 24 h ≥ 60 ml/min.
• Prueba negativa para infección aguda o crónica con el virus de la hepatitis B o C, o virus de la inmunodeficiencia humana 1 o 2.
• Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil en la visita de selección.
• Compromiso del paciente de practicar un método anticonceptivo médicamente apropiado/aceptable comenzando 30 días antes del ingreso al estudio y continuando hasta 6 meses después del último tratamiento con el fármaco del estudio. Excluidas las mujeres sin capacidad de procrear; menopausia al menos 2 años antes, ligadura de trompas al menos 1 año antes o histerectomía total. La definición de anticoncepción eficaz se basará en las directrices ICH M3 rev2.
• Evidencia de un ICF aprobado por la CE personalmente firmado y fechado que indique que el paciente (o representante legalmente aceptable) ha sido informado de todos los aspectos pertinentes del estudio.
• Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Se debe obtener ICF para todos los pacientes antes de la inscripción en el estudio.

Criterio de exclusión:

• Embarazo o lactancia. Los pacientes deben estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos efectivos, o ser quirúrgicamente estériles o posmenopáusicos. La definición de anticoncepción eficaz se basará en las directrices ICH M3 rev2.
• Presencia de infecciones activas (p. que requieren terapia antimicrobiana) u otra enfermedad grave concurrente que, en opinión del investigador, pondría al sujeto en un riesgo indebido o interferiría con el estudio.
• Presencia de metástasis cerebrales conocidas. Si el paciente es sintomático, se requiere una tomografía computarizada negativa dentro de los dos meses anteriores al comienzo del estudio. Sin embargo, se permite la presencia de metástasis cerebrales controladas (es decir, evaluadas como SD de PR después de la radioterapia).
• Cáncer conocido de otro origen primario en los 5 años anteriores.
• Antecedentes de hepatitis crónica B o C, o hepatitis crónica activa o enfermedades autoinmunes activas.

• Enfermedad cardiaca manifestada por cualquiera de los siguientes:

  • > Insuficiencia cardíaca de grado II, calificada según los criterios de la New York Heart Association (NYHA).
  • Antecedentes en el último año de síndromes coronarios agudos o subagudos, incluidos infarto de miocardio, angina de pecho inestable o estable grave.
  • Arritmias cardíacas irreversibles que requieren medicación permanente.
  • Fracción de eyección menor que el límite inferior normal institucional según lo evaluado por exploración MUGA o ecocardiograma.
• Hipertensión no controlada.
• Enfermedad vascular periférica isquémica (Grado IIb-IV).
• Artritis reumatoide severa.
• Retinopatía diabética severa.
• Antecedentes de aloinjerto o trasplante de células madre.
• Cirugía mayor o trauma dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Antecedentes conocidos de alergia a TNFα, antraciclinas u otras proteínas/péptidos/anticuerpos humanos administrados por vía intravenosa.
• Quimioterapia (estándar o experimental) o terapia con un agente en investigación dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio y radiación dentro de las 6 semanas previas a la terapia.
• Exposición acumulada a quimioterapia que contiene antraciclinas (los pacientes recibieron una dosis acumulada de antraciclinas de más de 300 mg/m2 de doxorrubicina o de más de 500 mg/m2 de epirrubicina o doxorrubicina liposomal pegilada o no pegilada), antes del ingreso al estudio que impide la solicitud de al menos 150 mg/m2 adicionales de doxorrubicina (dosis total para 2 ciclos de terapia del estudio).
• Tratamiento con un fármaco del estudio en investigación dentro de las seis semanas anteriores al inicio del tratamiento con L19TNFα.
• Exposición in vivo previa a anticuerpos monoclonales para terapia biológica en las 6 semanas previas a la administración del tratamiento del estudio.
• Factores de crecimiento o agentes inmunomoduladores dentro de los 7 días previos a la administración del tratamiento del estudio.
• Neuropatía > Grado 1.
• El paciente requiere o está tomando corticosteroides u otros medicamentos inmunosupresores a largo plazo. El uso limitado de corticosteroides para tratar o prevenir las reacciones de hipersensibilidad aguda no se considera un criterio de exclusión.
• Terapia concurrente con anticoagulantes a dosis completa.
• Participación en otro ensayo clínico de intervención durante la participación en este ensayo.
• Expectativa de que el paciente no podrá completar al menos 6 semanas de terapia.
• Cualquier condición que a juicio del investigador pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo del estudio.