L19TNFα in combinazione con doxorubicina in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Pazienti con carcinoma solido avanzato confermato istologicamente o citologicamente ritenuti idonei per la terapia di combinazione di L19TNFα e doxorubicina.
• Pazienti di età ≥18 anni con tumore solido avanzato o metastatico in cui le terapie antitumorali standard sono state esaurite e che sono idonei per una monoterapia con doxorubicina secondo la discrezione dei ricercatori principali e precedentemente trattati con una dose cumulativa di antracicline (≤ 300 mg/ m2).
• Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤ 2.
• I pazienti possono aver ricevuto una precedente chemioterapia (>4 settimane prima della terapia) o radioterapia (>6 settimane prima della terapia), ma devono essere idonei al trattamento con doxorubicina a discrezione del Ricercatore principale.
• I pazienti devono avere almeno una lesione unidimensionalmente misurabile mediante tomografia computerizzata come definito dai criteri RECIST versione 1.1. Questa lesione non deve essere stata irradiata durante trattamenti precedenti.
• È consentita una precedente terapia con antracicline, inclusa la doxorubicina liposomiale, per la malattia metastatica e/o adiuvante. Tuttavia, i pazienti non devono aver ricevuto una dose cumulativa di antracicline superiore a 300 mg/m2 di doxorubicina, né superiore a 500 mg/m2 di epirubicina, né superiore a 600 mg/m2 di doxorubicina liposomiale pegilata o non pegilata prima dell'ingresso nello studio , al fine di evitare la cardiotossicità associata alle antracicline.
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, piastrine ≥ 100 x 109/L ed emoglobina (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
• Tutti gli effetti avversi acuti (esclusa l'alopecia) di qualsiasi terapia precedente (inclusa chirurgia, radioterapia, chemioterapia) devono essersi risolti a ≤ Grado 1, ad eccezione delle transaminasi epatiche elevate giudicate associate a infiltrazione tumorale (vedere di seguito) (classificate secondo il National Cancer Institute CTCAE v.4.02 del 15 settembre 2009).
• Fosfatasi alcalina (AP), alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN) e bilirubina totale ≤ 2,0 mg/dL, a meno che il tumore non coinvolga il fegato, nel qual caso il sono consentiti livelli di transaminasi fino a 5 x ULN.
• Creatinina ≤ 1,5 ULN o clearance della creatinina nelle 24 ore ≥ 60 ml/min.
• Test negativo per infezione acuta o cronica da virus dell'epatite B o C o virus dell'immunodeficienza umana 1 o 2.
• Test di gravidanza negativo per le donne in età fertile alla visita di screening.
• Impegno da parte del paziente a praticare un metodo di controllo delle nascite appropriato/accettabile dal punto di vista medico a partire da 30 giorni prima dell'ingresso nello studio e continuando fino a 6 mesi dopo l'ultimo trattamento con il farmaco oggetto dello studio. Escluse le donne senza potenziale fertile; menopausa almeno 2 anni prima, legatura delle tube almeno 1 anno prima o isterectomia totale. La definizione di contraccezione efficace si baserà sulle linee guida ICH M3 rev2.
• Prova di un ICF approvato dalla CE firmato personalmente e datato che indica che il paziente (o un rappresentante legalmente riconosciuto) è stato informato di tutti gli aspetti pertinenti dello studio.
• Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, gli esami di laboratorio e le altre procedure dello studio.

L'ICF deve essere ottenuto per tutti i pazienti prima dell'arruolamento nello studio.

Criteri di esclusione:

• Gravidanza o allattamento. Le pazienti devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace o essere chirurgicamente sterili o in postmenopausa. La definizione di contraccezione efficace si baserà sulle linee guida ICH M3 rev2.
• Presenza di infezioni attive (es. che richiedono una terapia antimicrobica) o altra grave malattia concomitante che, a parere dello sperimentatore, esporrebbe il soggetto a un rischio eccessivo o interferirebbe con lo studio.
• Presenza di metastasi cerebrali note. Se il paziente è sintomatico, è richiesta una scansione TC negativa entro due mesi prima dell'inizio dello studio. Tuttavia, è consentita la presenza di metastasi cerebrali controllate (vale a dire, valutate come DS di PR dopo radioterapia).
• Cancro noto di altra origine primaria nei 5 anni precedenti.
• Storia di epatite cronica B o C, o epatite cronica attiva o malattie autoimmuni attive.

• Malattia cardiaca come manifestata da uno qualsiasi dei seguenti:

  • > Insufficienza cardiaca di grado II, classificata secondo i criteri della New York Heart Association (NYHA).
  • Anamnesi nell'ultimo anno di sindromi coronariche acute o subacute tra cui infarto del miocardio, angina pectoris stabile instabile o grave.
  • Aritmie cardiache irreversibili che richiedono farmaci permanenti.
  • Frazione di eiezione inferiore al limite inferiore istituzionale del normale valutato dalla scansione MUGA o dall'ecocardiogramma.
• Ipertensione incontrollata.
• Malattia vascolare periferica ischemica (Grado IIb-IV).
• Artrite reumatoide grave.
• Retinopatia diabetica grave.
• Storia di allotrapianto o trapianto di cellule staminali.
• Chirurgia maggiore o trauma nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
• Anamnesi nota di allergia al TNFa, alle antracicline o ad altre proteine/peptidi/anticorpi umani somministrati per via endovenosa.
• Chemioterapia (standard o sperimentale) o terapia con un agente sperimentale entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio e radioterapia entro 6 settimane prima della terapia.
• Esposizione cumulativa a chemioterapia contenente antraciclina (i pazienti hanno ricevuto una dose cumulativa di antraciclina superiore a 300 mg/m2 di doxorubicina o superiore a 500 mg/m2 di epirubicina o doxorubicina liposomiale pegilata o non pegilata), prima dell'ingresso nello studio che precludeva l'applicazione di almeno 150 mg/m2 aggiuntivi di doxorubicina (dose totale per 2 cicli di terapia in studio).
• Trattamento con un farmaco in studio sperimentale entro sei settimane prima dell'inizio del trattamento con L19TNFα.
• Precedente esposizione in vivo ad anticorpi monoclonali per terapia biologica nelle 6 settimane precedenti la somministrazione del trattamento in studio.
• Fattori di crescita o agenti immunomodulatori entro 7 giorni prima della somministrazione del trattamento in studio.
• Neuropatia > Grado 1.
• Il paziente richiede o sta assumendo corticosteroidi o altri farmaci immunosoppressori a lungo termine. L'uso limitato di corticosteroidi per trattare o prevenire reazioni di ipersensibilità acuta non è considerato un criterio di esclusione.
• Terapia concomitante con anticoagulanti a dose piena.
• Partecipazione a un altro studio clinico interventistico durante la partecipazione a questo studio.
• Aspettativa che il paziente non sarà in grado di completare almeno 6 settimane di terapia.
• Qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe ostacolare il rispetto del protocollo dello studio.