L19TNFα en association avec la doxorubicine chez les patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Patients atteints d'un cancer solide avancé confirmé histologiquement ou cytologiquement et jugés appropriés pour une thérapie combinée de L19TNFα et de doxorubicine.
• Patients âgés de ≥ 18 ans atteints d'une tumeur solide avancée ou métastatique chez qui les thérapies anticancéreuses standard ont été épuisées et qui sont éligibles à une monothérapie par doxorubicine selon la discrétion des Investigateurs Principaux et préalablement traités avec une dose cumulée d'anthracyclines (≤ 300 mg/ m2).
• Statut de performance du groupe d'oncologie coopérative de l'Est (ECOG) ≤ 2.
• Les patients peuvent avoir déjà reçu une chimiothérapie (> 4 semaines avant le traitement) ou une radiothérapie (> 6 semaines avant le traitement), mais ils doivent être prêts à recevoir un traitement à la doxorubicine, à la discrétion de l'investigateur principal.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion unidimensionnelle mesurable par tomodensitométrie telle que définie par les critères RECIST version 1.1. Cette lésion ne doit pas avoir été irradiée lors de traitements antérieurs.
• Un traitement antérieur par anthracycline, y compris la doxorubicine liposomale, pour une maladie métastatique et/ou adjuvante est autorisé. Cependant, les patients ne doivent pas avoir reçu une dose cumulée d'anthracycline supérieure à 300 mg/m2 de doxorubicine, ni supérieure à 500 mg/m2 d'épirubicine, ni supérieure à 600 mg/m2 de doxorubicine liposomale pégylée ou non pégylée avant l'entrée dans l'étude. , afin d'éviter la cardiotoxicité associée aux anthracyclines.
• Espérance de vie supérieure à 3 mois.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L et hémoglobine (Hb) ≥ 9,5 g/dl.
• Tous les effets indésirables aigus (à l'exclusion de l'alopécie) de tout traitement antérieur (y compris la chirurgie, la radiothérapie, la chimiothérapie) doivent être résolus à un grade ≤ 1, à l'exception des transaminases hépatiques élevées jugées associées à une infiltration tumorale (voir ci-dessous) (classées selon le National Cancer Institute CTCAE v.4.02 du 15 septembre 2009).
• Phosphatase alcaline (AP), alanine aminotransférase (ALT) et/ou aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) et bilirubine totale ≤ 2,0 mg/dL, sauf atteinte hépatique par la tumeur, auquel cas la des taux de transaminases jusqu'à 5 x LSN sont autorisés.
• Créatinine ≤ 1,5 LSN ou clairance de la créatinine sur 24 h ≥ 60 mL/min.
• Test négatif pour une infection aiguë ou chronique par le virus de l'hépatite B ou C, ou le virus de l'immunodéficience humaine 1 ou 2.
• Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer lors de la visite de dépistage.
• Engagement du patient à pratiquer une méthode de contraception médicalement appropriée / acceptable commençant 30 jours avant l'entrée à l'étude et se poursuivant jusqu'à 6 mois après le dernier traitement avec le médicament à l'étude. Excluant les femmes sans potentiel de procréation ; ménopause au moins 2 ans plus tôt, ligature des trompes au moins 1 an plus tôt ou hystérectomie totale. La définition de la contraception efficace sera basée sur les lignes directrices ICH M3 rev2.
• Preuve d'un ICF personnellement signé et daté, approuvé par la CE, indiquant que le patient (ou son représentant légalement acceptable) a été informé de tous les aspects pertinents de l'étude.
• Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude.

L'ICF doit être obtenue pour tous les patients avant l'inscription à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Grossesse ou allaitement. Les patientes doivent accepter d'utiliser une contraception efficace ou être chirurgicalement stériles ou ménopausées. La définition de la contraception efficace sera basée sur les lignes directrices ICH M3 rev2.
• Présence d'infections actives (par ex. nécessitant une thérapie antimicrobienne) ou une autre maladie concomitante grave qui, de l'avis de l'investigateur, exposerait le sujet à un risque excessif ou interférerait avec l'étude.
• Présence de métastases cérébrales connues. Si le patient est symptomatique, une tomodensitométrie négative dans les deux mois précédant le début de l'étude est requise. Cependant, la présence de métastases cérébrales contrôlées (c'est-à-dire évaluées comme SD de PR après radiothérapie) est autorisée.
• Cancer connu d'une autre origine primaire au cours des 5 années précédentes.
• Antécédents d'hépatite chronique B ou C, ou d'hépatite chronique active ou de maladies auto-immunes actives.

• Maladie cardiaque se manifestant par l'un des éléments suivants :

  • > Insuffisance cardiaque de grade II, classée selon les critères de la New York Heart Association (NYHA).
  • Antécédents au cours de la dernière année de syndromes coronariens aigus ou subaigus, y compris infarctus du myocarde, angor instable ou stable sévère.
  • Arythmies cardiaques irréversibles nécessitant une médication permanente.
  • Fraction d'éjection inférieure à la limite inférieure de la normale institutionnelle telle qu'évaluée par un scanner MUGA ou un échocardiogramme.
• Hypertension non contrôlée.
• Maladie vasculaire périphérique ischémique (Grade IIb-IV).
• Polyarthrite rhumatoïde sévère.
• Rétinopathie diabétique sévère.
• Antécédents d'allogreffe ou de greffe de cellules souches.
• Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
• Antécédents connus d'allergie au TNFα, aux anthracyclines ou à d'autres protéines/peptides/anticorps humains administrés par voie intraveineuse.
• Chimiothérapie (standard ou expérimentale) ou thérapie avec un agent expérimental dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, et radiothérapie dans les 6 semaines précédant la thérapie.
• Exposition cumulée à une chimiothérapie contenant de l'anthracycline (les patients ont reçu une dose cumulée d'anthracycline de plus de 300 mg/m2 de doxorubicine ou de plus de 500 mg/m2 d'épirubicine ou de doxorubicine liposomale pégylée ou non pégylée), avant l'entrée dans l'étude excluant la candidature d'au moins 150 mg/m2 supplémentaires de doxorubicine (dose totale pour 2 cycles de traitement à l'étude).
• Traitement avec un médicament à l'étude expérimental dans les six semaines précédant le début du traitement par L19TNFα.
• Exposition in vivo antérieure à des anticorps monoclonaux pour une thérapie biologique dans les 6 semaines précédant l'administration du traitement à l'étude.
• Facteurs de croissance ou agents immunomodulateurs dans les 7 jours précédant l'administration du traitement à l'étude.
• Neuropathie > Grade 1.
• Le patient nécessite ou prend des corticostéroïdes ou d'autres médicaments immunosuppresseurs à long terme. L'utilisation limitée de corticostéroïdes pour traiter ou prévenir les réactions d'hypersensibilité aiguë n'est pas considérée comme un critère d'exclusion.
• Traitement concomitant avec des anticoagulants à pleine dose.
• Participation à un autre essai clinique interventionnel lors de la participation à cet essai.
• S'attendre à ce que le patient ne soit pas en mesure de terminer au moins 6 semaines de traitement.
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait entraver le respect du protocole d'étude.