Orale Nitazoxanide bij acute gastro-enteritis bij Australische inheemse kinderen (NICEGUT)

Dit is een multicenter (RDH en ASH), fase IV, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde Bayesiaanse adaptieve studie van orale NTZ voor de behandeling van acute gastro-enteritis waarvoor ziekenhuisopname vereist is. Er zullen maximaal 300 kinderen tussen drie maanden en jonger dan vijf jaar worden ingeschreven. Deelname aan de studie is vanaf het moment van inschrijving tot 60 dagen na inschrijving. Inschrijving vindt plaats binnen 48 uur na opname in het ziekenhuis. Ingeschreven deelnemers worden 1:1 gerandomiseerd naar Nitazoxanide (NTZ) of placebo. Andere behandelingen en beheer zullen plaatsvinden volgens de zorgstandaard beschreven in de richtlijnen van het ziekenhuis en zijn uiteindelijk de beslissing en verantwoordelijkheid van de genoemde medisch adviseur. Ontlastingsmonsters worden verzameld op het moment van opname. Het opvragen van symptomen zal plaatsvinden door beoordeling van routinematig verzamelde medische gegevens die zijn vastgelegd in het medisch dossier van de deelnemer, en zal worden aangevuld met het invullen van studiespecifieke dagboekkaarten tot ontslag (voor de eerste 210 inschrijvingen). Op dag 7 na inschrijving wordt getracht contact op te nemen met deelnemers (telefonisch indien reeds ontslagen) om na te gaan of er in de tussenliggende periode symptomen optreden. Op dag 30 en 60 (voor de eerste 210 inschrijvingen) en op dag 60 (voor inschrijving #211 en verder) na inschrijving zal er een klinische dossierbeoordeling worden uitgevoerd voor alle deelnemers om zorgbezoek na ontslag vast te stellen.

De steekproefomvang voor het onderzoek is maximaal 300 kinderen, gerandomiseerd op een 1:1 basis naar de twee onderzoeksbehandelingsgroepen. De proef stopt met rekruteren wanneer aan vooraf gespecificeerde beslissingscriteria wordt voldaan op basis van superioriteit van de behandeling of nutteloosheid van de proef of wanneer 300 kinderen zijn ingeschreven. Op basis van eerder gepubliceerde gegevens wordt verondersteld dat NTZ-behandeling zal resulteren in een afname van de mediane duur van medisch significante ziekte met 1 dag. Een afname van één dag wordt beschouwd als de minimale bruikbare afname van relevantie voor de studiesetting. Er wordt verwacht dat het verlies aan follow-up minimaal zal zijn, aangezien het primaire eindpunt beschikbaar zal zijn voor de meerderheid van de deelnemers in elke arm vanwege het korte interval tussen inschrijving en het voldoen aan de criteria voor het primaire eindpunt.

De studie zal worden uitgevoerd als een Bayesiaanse adaptieve gerandomiseerde gecontroleerde studie met vaste toewijzing. Deze statistische methoden in het protocol zijn geschreven om praktisch en toegankelijk te zijn voor personen met een goed begrip van algemene klinische onderzoeksontwerpen en klassieke frequentistische analytische methoden, maar zonder training in Bayesiaanse statistiek. Een formele beschrijving van de tussentijdse Bayesiaanse data-analyse die fundamenteel is voor dit ontwerp, waarbij wordt uitgegaan van substantiële bekendheid met Bayesiaanse berekening van posterieure verdelingen op basis van waargenomen gegevens, is gedocumenteerd in het Statistical Analysis Plan. Er is overlap tussen het protocol en het plan voor statistische analyse, zodat elk een geschikt publiek kan dienen als een op zichzelf staande beschrijving van de statistische methoden. In het kort, binnen het Bayesiaanse raamwerk worden de interventie-armen geëvalueerd en worden sequentiële Bayesiaanse statistische analyses in de loop van de tijd gebruikt om nieuwe informatie over de uitkomst van het onderzoek op te nemen om te bepalen of een behandeling superieur, inferieur of gelijkwaardig is ten opzichte van het primaire eindpunt. Elk kind wordt willekeurig toegewezen in een verhouding van 1:1 tot placebo of nitazoxanide. Kinderen worden op basis van lidmaatschap ingedeeld in verschillende strata, waarbij het lidmaatschap wordt bepaald op basis van leeftijd en geografische regio. Telkens wanneer een tussentijdse analyse superioriteit, minderwaardigheid of gelijkwaardigheid ten opzichte van het primaire eindpunt meldt, wordt dit een statistische trigger genoemd. Bij elke tussentijdse analyse kan een statistische trigger worden bereikt voor alle kinderen of voor een of meer strata.