Farmacokinetiek van Temocilline bij hemodialyse

Achtergrond: Temocilline is een door de nieren geklaarde penicilline met een lange serumhalfwaardetijd en krachtige activiteit tegen de meeste gramnegatieve bacteriën, waardoor het een ideale kandidaat is voor de behandeling van ernstige gramnegatieve infecties bij patiënten met ESRD die worden behandeld met hemodialyse, alleen op dialysedagen.

Eindpunten:

Primair: het huidige onderzoek was bedoeld om door meting van de AUC aan te tonen of de farmacodynamische doelstelling van een tijd boven een MIC van 8 en 16 mg/l van meer dan 40 en 60% van het doseringsinterval al dan niet kon worden bereikt met een doseringsschema van 1 gram/24 uur, 2 gram/48 uur en 3 gram/72 uur, al deze doses alleen gegeven na hemodialysesessies.

Secundair: de belangrijkste farmacokinetische en dialytische parameters werden bepaald zoals eerder beschreven16. De volgende parameters werden geregistreerd: het distributievolume Vd (bepaald als Vd = dosis / (Tempeak - Temtrough) in liter); de Vd/Wt (in liter/kg lichaamsgewicht); de niet-dialyseklaring van temocilline (Ke(niet-dialyse) = [ln(Tempeak) - ln(Tempre)] / tijd tussen piekniveau en start van volgende dialyse); de niet-dialyse halfwaardetijd (T1/2(niet-dialyse) = 0,693 / Ke(niet-dialyse) in uren); de dialyseklaring van temocilline (Ke(dialyse) = [ln(Tempre) - ln(Tempost)] / dialyseduur); de halfwaardetijd van de dialyse (T1/2(dialyse) = 0,693 / Ke(dialyse) in uren); de Ureum Reductie Ratio (URR = (BUNpre - BUNpost) / BUNpre); de Temocilline-reductieverhouding TRR = (Tempre - Tempost) / Tempre); de Temocilline-verwijderingsratio (de totale hoeveelheid temocilline die in het dialysaat wordt teruggewonnen, gebaseerd op het gebied onder de curve van de temocilline-verwijderingssnelheid en de behandelingstijd); en de AUC van temocilline. Voor alle PK/PD-analyse, de niet-compartimentele methode met RStudio 0.98.501 met R 3.0.2 software werd gebruikt.

Methoden: Farmacokinetische studie waarbij de totale en vrije temocillineconcentraties worden gemeten bij patiënten die worden behandeld met intermitterende hemodialyse en temocilline. Bloedmonsters werden genomen vlak voor en op 0,5, 3, 6, 12, 20 (vóór dialyse) en 24 (aan het einde van de dialyse) uur na het begin van de infusie wanneer patiënten werden gedialyseerd met een interval van 1 dag; net voor en 0,5, 3, 6, 12, 24, 36, 44 (vóór dialyse) en 48 (aan het einde van de dialyse) uur na start van de infusie wanneer patiënten werden gedialyseerd met een interval van 2 dagen, en net voor en op 0,5, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 68 (vóór dialyse) en 72 (aan het einde van de dialyse) uur na start van de infusie als patiënten werden gedialyseerd met een interval van 3 dagen. Patiënten werden gevolgd gedurende 1 tot 6 opeenvolgende AUC. Dialysaatmonsters werden 1, 2, 3 en 4 uur na de start van de dialyse genomen. Alle monsters werden genomen uit een arteriële of veneuze katheter, na grondig spoelen. Serum (verkregen door centrifugeren na bloedstolling) en dialysaat werden onmiddellijk na monstername ingevroren (-80°C) tot analyse.

De totale en vrije concentraties van temocilline werden bepaald met hogedrukvloeistofchromatografie (HPLC) met een LiChrospher 100 RP-18 5 μm-kolom (Merck AG), met behulp van een elutiebuffer 100 mM Na-acetaatbuffer pH 7/acetonitril (95:5, v/ v), een stroomsnelheid van 1 ml/min en een Waters 2690 Alliance System (Waters Corp., Milford, MA, VS), met kwantificering bij 235 nm zoals eerder beschreven.