Farmakokinetyka temocyliny w hemodializie

Wstęp: Temocylina jest penicyliną wydalaną przez nerki o długim okresie półtrwania w surowicy i silnym działaniu na większość bakterii Gram-ujemnych, co czyni ją idealnym kandydatem do leczenia ciężkich zakażeń Gram-ujemnych podawanych tylko w dniach dializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek leczonych hemodializami.

Punkty końcowe:

Pierwszorzędowe: Obecne badanie miało na celu wykazanie, poprzez pomiar AUC, czy docelowy czas farmakodynamiczny powyżej wartości MIC wynoszącej 8 i 16 mg/l przez ponad 40 i 60 % odstępu między kolejnymi dawkami można uzyskać przy schemacie dawkowania 1 gram/24 godziny, 2 gramy/48 godzin i 3 gramy/72 godziny, wszystkie te dawki podaje się wyłącznie po sesjach hemodializy.

Drugorzędowe: Kluczowe parametry farmakokinetyczne i dialityczne określono zgodnie z wcześniejszym opisem16. Rejestrowano następujące parametry: objętość dystrybucji Vd (określona jako Vd = dawka / (Tempeak - Temtrough) w litrach); Vd/Wt (w litrach/kg masy ciała); klirens temocyliny bez dializy (Ke(bez dializy) = [ln(Tempeak) - ln(Tempre)] / czas między szczytowym poziomem a rozpoczęciem następnej dializy); okres półtrwania bez dializy (T1/2 (bez dializy) = 0,693 / Ke (bez dializy) w godzinach); klirens dializacyjny temocyliny (Ke(dializa) = [ln(Tempre) - ln(Tempost)] / czas trwania dializy); okres półtrwania dializy (T1/2(dializa) = 0,693 / Ke(dializa) w godzinach); współczynnik redukcji mocznika (URR = (BUNpre - BUNpost) / BUNpre); współczynnik redukcji temocyliny TRR = (Tempre - Tempo) / Tempre); współczynnik usuwania temocyliny (całkowita ilość temocyliny odzyskanej w dializacie, w oparciu o pole powierzchni pod krzywą szybkości usuwania temocyliny i czas leczenia); i AUC temocyliny. W przypadku wszystkich analiz PK/PD metoda bezkompartmentowa przy użyciu oprogramowania RStudio 0.98.501 z wersją R 3.0.2 oprogramowanie było używane.

Metody: Badanie farmakokinetyczne mierzące całkowite i wolne stężenie temocyliny u pacjentów leczonych przerywaną hemodializą i temocyliną. Próbki krwi pobierano tuż przed oraz 0,5, 3, 6, 12, 20 (przed dializą) i 24 (pod koniec dializy) godzin po rozpoczęciu wlewu, gdy pacjenci byli dializowani z 1-dniową przerwą; tuż przed i 0,5, 3, 6, 12, 24, 36, 44 (przed dializą) i 48 (pod koniec dializy) godzin po rozpoczęciu wlewu, gdy pacjenci byli dializowani w odstępie 2 dni i tuż przed oraz 0,5, 3, 6, 12, 24, 36, 48, 68 (przed dializą) i 72 (pod koniec dializy) godzin po rozpoczęciu wlewu, jeśli pacjenci byli dializowani w odstępie 3 dni. Pacjentów obserwowano przez 1 do 6 kolejnych AUC. Próbki dializatu pobierano 1, 2, 3 i 4 godziny po rozpoczęciu dializy. Wszystkie próbki pobierano z cewnika tętniczego lub żylnego, po dokładnym przepłukaniu. Surowicę (uzyskaną przez odwirowanie po skrzepnięciu krwi) i dializat zamrażano (-80°C) bezpośrednio po pobraniu do analizy.

Całkowite i wolne stężenie temocyliny określono za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC) z kolumną LiChrospher 100 RP-18 5 μm (Merck AG), stosując bufor do elucji 100 mM bufor octanu sodu pH 7/acetonitryl (95:5, obj./ v), szybkość przepływu 1 ml/min i Waters 2690 Alliance System (Waters Corp., Milford, MA, USA), z oznaczaniem ilościowym przy 235 nm, jak opisano wcześniej.