Farmacokinetiek en veiligheid van een enkele dosis van oraal lofexidine bij proefpersonen met een nierfunctiestoornis

Inclusiecriteria:

• Tussen de 18 en 75 jaar bij inschrijving met een BMI tussen 18 en 38 kg/m2. Proefpersonen met een normale nierfunctie: geslacht, leeftijd (±10 jaar) en BMI (±15%) kwamen overeen met hun ESRD-patiënt.
• Man of vrouw; echter, als vrouw: moet anticonceptie gebruiken als ze zwanger kan worden of moet chirurgisch steriel zijn; en mag geen borstvoeding geven.
• Proefpersonen met ESRD moeten gedurende ten minste 3 maanden vóór Dag -1 adequate onderhoudshemodialyse hebben ondergaan (minstens 3 keer per week) (d.w.z. bij benadering Kt/V >1,1 op basis van de nefroloog en onderzoeker van de proefpersoon); proefpersonen met een normale nierfunctie moeten een creatinineklaring (CLcr) hebben van minder dan of gelijk aan 90 ml/min zoals geschat door Cockcroft en Gault of, indien klinisch geïndiceerd, door een 24-uurs urine CLcr-test.
• Proefpersonen met ESRD moeten gedurende ten minste 2 weken vóór dag 1 een stabiel medicatieprogramma volgen, met uitzondering van medicijnen die zijn voorgeschreven voor het onderhoud van hemoglobine.
• Bij de screening verkeert een gematchte controlepersoon in goede gezondheid op basis van medische geschiedenis, lichamelijk onderzoek, laboratoriumprofiel en ECG zoals beoordeeld door de onderzoeker.
• Als de proefpersoon rookt, stemt de proefpersoon ermee in om tijdens het onderzoek het roken te beperken tot niet meer dan 10 sigaretten per dag.
• Geeft schriftelijke geïnformeerde toestemming vóór deelname aan het onderzoek, en een geschikt HIPAA-formulier (Health Insurance Portability and Accountability Act) is ondertekend en gedateerd.

Uitsluitingscriteria:

• Voldoet niet aan alle inclusiecriteria.
• De gematchte controlepersoon heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante ziekte, waaronder cardiovasculaire, gastro-intestinale (GI), renale, hepatische, pulmonale, endocriene, hematologische, vasculaire, immunologische, metabolische of collageenziekte of de ESRD-patiënt heeft een voorgeschiedenis van klinisch significante ziekte inclusief cardiovasculaire, GI, lever-, pulmonale, endocriene, hematologische, vasculaire, immunologische, metabole of collageenziekte.
• Vrouwen: zwanger, borstvoeding, van plan zwanger te worden of een positieve zwangerschapstest.
• Klinisch significante ziekte anders dan nierziekte of bekende aandoeningen geassocieerd met nierziekte voor ESRD-proefpersonen, binnen 4 weken vóór Dag -1.
• Gebruik van kruidensupplementen binnen 3 weken voor Dag 1.
• Kreeg behandeling van meer dan een enkele dosis CYP3A4-inductor (bijv. rifampicine, barbituraten, fenytoïne, glucocorticoïden, sint-janskruid) binnen 4 weken vóór Dag -1.
• Kreeg een behandeling met een sterke CYP3A4-remmer (bijv. ketoconazol, diltiazem, macroliden-antibiotica) binnen 2 weken vóór Dag -1.
• Neemt momenteel medicijnen waarvan is vastgesteld dat ze mogelijk QTc-verlengingen van 10 msec of meer veroorzaken.
• Tijdens de laatste maand (30 dagen) voorafgaand aan dag -1 een onderzoeksmedicatie gekregen.
• Consumenteert meer dan 7 drankjes/week voor vrouwen of 14 drankjes/week voor mannen (1 drankje = 5 ons wijn of 12 ons bier of 1,5 ons sterke drank) of heeft een significante geschiedenis van alcoholmisbruik of misbruik van drugs/chemicaliën binnen de laatste 1 jaar.
• Geconsumeerd grapefruit of grapefruitsap binnen 4 dagen voor Dag 1.
• Positieve urine- of speekseltest (ESRD-proefpersonen), drugstest en alcohol-ademtest, tenzij een positief resultaat het gevolg is van een goedgekeurd voorgeschreven medicijn (pijnmedicatie of benzodiazepine).
• Positieve humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-test of test positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen.
• Bekende allergie of intolerantie voor een verbinding in het testproduct of een andere nauw verwante verbinding.
• Meer dan 500 ml bloed/plasma gedoneerd gedurende de periode van 3 maanden vóór dag 1.
• Abnormale elektrolytwaarden, inclusief predialysewaarden bij ESRD-patiënten buiten de volgende bereiken: kalium 3,0-6,5 mmol/L; calcium 7,0-11,0 mg/dL; natrium: 120 - 150 mmol/L.
• Abnormaal cardiovasculair onderzoek bij screening, waaronder een van de volgende: klinisch significant abnormaal ECG bij screening (bijv. tweede- of derdegraads hartblok, ongecontroleerde aritmie, QTcF [Fridericia's correctie]-interval >450 msec voor mannen en >470 msec voor vrouwen); hartslag <45 spm of symptomatische bradycardie; systolische bloeddruk <90 mmHg of symptomatische hypotensie; bloeddruk >180/105 mmHg; of een voorgeschiedenis van een hartinfarct binnen 1 jaar voor dag 1.
• Proefpersonen met een normale nierfunctie komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als een van de volgende uitsluitingscriteria ook van toepassing is: vrij verkrijgbare medicijnen hebben gekregen, inclusief lokale medicijnen, vitamines en voedingssupplementen of voorgeschreven medicijnen (behalve vrouwelijke hormonale anticonceptiva of hormoonvervangingstherapie) binnen 14 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat korter is) vóór dag 1.
• Proefpersonen met ESRD komen niet in aanmerking voor deelname aan het onderzoek als een van de volgende uitsluitingscriteria ook van toepassing is: Ontvanger van een functionerend getransplanteerd solide orgaan.