Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

GIST: beoordeling van tumormutaties en blootstelling aan TKI-plasma

12 mei 2025 bijgewerkt door: University Medical Center Groningen

Gastro-intestinale stromale tumoren: beoordeling van mutaties in tumoren en in circulerend tumor-DNA en meting van TKI-plasmablootstelling om de behandeling te optimaliseren

Gastro-intestinale stromale tumoren (GIST's) behoren tot de sarcoomgroep en worden gekenmerkt door oncogene mutaties in de c-KIT-, PDGFRA-, BRAF- en NF-1-genen die tumorgroei stimuleren. Sinds tyrosinekinaseremmers (TKI's) beschikbaar zijn, is de mediane overleving van GIST-patiënten toegenomen van 9 maanden tot meer dan 5 jaar. Bijgevolg is deze zeldzame ziekte een rolmodel geworden voor andere gerichte therapieën. De respons op TKI's is echter uiterst heterogeen: ~15% van de patiënten ervaart geen voordeel van imatinib, terwijl ~17% van de patiënten gedurende meer dan 9 jaar een stabiele ziekte geniet. Falen van de behandeling als gevolg van primaire en secundaire resistentie wordt gedeeltelijk veroorzaakt door mutaties in oncogene genen die een verandering in de gevoeligheid voor geneesmiddelen veroorzaken. Een nieuwe techniek, waarbij gebruik wordt gemaakt van circulerend tumor-DNA, heeft ons in staat gesteld om mutaties te beoordelen in een eenvoudig bloedmonster dat is verkregen van patiënten die worden behandeld, en zo nieuwe mutaties vroeg in het ziekteverloop te detecteren. Verschillen in farmacokinetisch geneesmiddelgedrag dragen ook bij aan de waargenomen heterogeniteit en kunnen resistentie veroorzaken als gevolg van onderbelichting van het geneesmiddel en daardoor proliferatie van de minst gevoelige tumorcellen. Dit biedt de mogelijkheid om gerichte behandeling voor individuele GIST-patiënten te optimaliseren en te personaliseren door tijdige aanpassing van de behandeling op basis van vroege detectie van secundaire TKI-resistentiemutaties. Om dit te bereiken zijn dringend gegevens nodig over de dagelijkse klinische praktijk, waaronder prospectieve seriële mutatieanalyse en seriële plasmaconcentratiemetingen van geneesmiddelen. Op een fundamenteel niveau zal dit ook helpen om de drijvende factoren achter primaire en secundaire TKI-resistentie bij deze modelziekte te ontrafelen.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

De behandeling van Nederlandse GIST-patiënten is gecentraliseerd: bijna alle patiënten worden verwezen naar een van de vijf samenwerkende centra van het Nederlandse GIST-consortium, UMCG, NKI-AvL, Radboud UMC, Erasmus MC en LUMC. Om de behandeling voor alle patiënten verder te optimaliseren, hebben deze centra een standaarddiagnose- en behandelplan geïmplementeerd dat de verzameling van homogene fenotypische en behandelingsgegevens voor de biodatabank verzekert. Het consortium wordt ondersteund door en werkt nauw samen met de Nederlandse sarcoom- en GIST-patiëntenorganisaties.

Er zal een prospectieve, longitudinale biodatabank worden opgezet. Gegevens met betrekking tot multimorbiditeit, farmacokinetiek van geneesmiddelen en seriële tumorgenotypische gegevens zullen prospectief worden verzameld van alle (nieuwe) GIST-patiënten tijdens TKI-behandeling. Ons standaardzorgplan omvat analyse van primaire tumormutaties, uitgevoerd door pathologielaboratoria ter plaatse. Bij elk vervolgbezoek tijdens de behandeling zal bloed worden afgenomen om de TKI-plasmablootstelling te beoordelen en om mutatieanalyse uit te voeren op circulerend tumor-DNA. Alle patiënten zullen worden gevolgd op RECIST 1.1-progressie van de tumor, beoordeeld met CT-scans en gevraagd om bij progressie een tumorbiopsie te ondergaan om secundaire resistentiemutaties te detecteren.

De ontwikkeling van een model dat secundaire imatinib-resistentie voorspelt op basis van het fenotype en het tumorgenotype van de patiënt, zal worden bereikt door GIST-patiënten met progressieve ziekte op imatinib (indexpatiënten; n=30) te analyseren in onze biodatabank. Deze patiënten worden 1:1 gekoppeld aan niet-progressieve patiënten die voor dezelfde duur worden behandeld als de indexpatiënten. Wat de indexpatiënten betreft, zal gengerichte mutatieanalyse van de volgende generatie worden uitgevoerd op gearchiveerd tumormateriaal en op een tumorbiopsie bij progressie om de unieke secundaire mutaties van de patiënt te identificeren. De mutaties die onderzocht zullen worden zijn: KIT exon 9, exon 11, exon 13, exon 14, exon 17 en exon 18; PDGFRA exon 12, exon 14 en exon 18 en BRAF exon 10 en exon 15.

Voor deze 60 patiënten zal een diepgaande analyse worden uitgevoerd met betrekking tot mutatieanalyse in circulerend tumor-DNA en de beoordeling van de imatinib-geneesmiddelconcentratie.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Werkelijk)

740

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland
        • Antoni van Leeuwenhoek Hospital
      • Groningen, Nederland, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Leiden, Nederland
        • Leiden University Medical Center
      • Nijmegen, Nederland
        • University Medical Center St. Radboud
      • Rotterdam, Nederland
        • Erasmus MC

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

18 jaar tot 90 jaar (Volwassen, Oudere volwassene)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Bemonsteringsmethode

Kanssteekproef

Studie Bevolking

Patiënten met lokaal gevorderde of gemetastaseerde gastro-intestinale stromale tumoren die worden behandeld met tyrosinekinaseremmers.

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Patiënten gediagnosticeerd met een GIST met een indicatie voor behandeling met een TKI van wie een histologisch biopt voor aanvang van de behandeling beschikbaar is.
  • Geïnformeerde toestemming wordt gegeven

Uitsluitingscriteria:

  • Patiënten bij wie voor aanvang van de eerstelijns TKI geen tumor aanwezig is
  • Patiënten die een tumorbiopsie weigeren in geval van tumorprogressie
  • Patiënten bij wie het niet mogelijk is om een ​​biopsie uit te voeren in geval van tumorprogressie (bijvoorbeeld antistollingsmiddelen die niet onderbroken kunnen worden).

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Cohorten en interventies

Groep / Cohort
Interventie / Behandeling
Gastro-intestinale stromale tumoren

Er zal een bio-databank worden opgezet bestaande uit TKI-geneesmiddelniveau en serum voor analyse van mutaties in circulerend tumor-DNA. Deze bio-databank zal worden gebruikt om te onderzoeken of veranderingen in de hoeveelheid van de primaire KIT-mutatie een vroege voorspeller is van behandelingsrespons en/of falen. Bovendien zullen secundaire TKI-resistente mutaties in circulerend tumor-DNA worden onderzocht.

Om die mutaties te kunnen beoordelen, zal een tumorbiopsie worden uitgevoerd op het moment van radiologisch progressieve ziekte. Venapunctie voor bloedafname zal worden uitgevoerd tijdens routinematige bezoeken aan patiënten.
Procedure: Venapunctie voor bloedafname
GIST-patiënten zullen worden gevraagd om 40 ml bloed te verstrekken dat zal worden verzameld in vier Na-EDTA-bloedafnamebuisjes van 10 ml bij elk routinematig poliklinisch bezoek.
Procedure: Tumor biopsie
Tumorbiopsie na ziekteprogressie

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Secundaire GIST-mutaties in circulerend tumor-DNA van patiënten met progressieve ziekte onder TKI-behandeling
Tijdsspanne: 2 jaar
Om te beoordelen of secundaire GIST-mutaties kunnen worden gevonden in circulerend tumor-DNA van patiënten met progressieve ziekte die TKI-behandeling ondergaan (volgens RECIST 1.1 op computertomografie), terwijl ze NIET aanwezig zijn bij patiënten die geen progressieve ziekte hebben na dezelfde tijd van TKI behandeling
2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Secundaire mutaties in circulerend tumor-DNA vóór progressieve ziekte volgens RECIST
Tijdsspanne: 2 jaar
Om vast te stellen of deze secundaire mutaties kunnen worden gedetecteerd enige tijd (> 3 maanden) voordat progressieve ziekte wordt beoordeeld volgens RECIST 1.1 op computertomografie
2 jaar
Secundaire mutaties in circulerend tumor-DNA gerelateerd aan farmacokinetiek van TKI
Tijdsspanne: 2 jaar
Beoordelen of het optreden van secundaire mutaties in circulerend tumor-DNA verband houdt met TKI-dalwaarden
2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

University Medical Center Groningen

Medewerkers

Dutch Cancer Society

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: A. K. Reyners, MD, PhD, University Medical Center Groningen

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (Werkelijk)

8 december 2014

Primaire voltooiing (Werkelijk)

31 januari 2024

Studie voltooiing (Werkelijk)

31 januari 2024

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

29 december 2014

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

4 januari 2015

Eerst geplaatst (Geschat)

6 januari 2015

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

13 mei 2025

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

12 mei 2025

Laatst geverifieerd

1 mei 2025

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 19082014

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren