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GIST: valutazione delle mutazioni tumorali e dell'esposizione al plasma TKI

12 maggio 2025 aggiornato da: University Medical Center Groningen

Tumori stromali gastrointestinali: valutazione delle mutazioni nei tumori e nel DNA tumorale circolante e misurazione dell'esposizione al plasma TKI per ottimizzare il trattamento

I tumori stromali gastrointestinali (GIST) appartengono al gruppo dei sarcomi e sono caratterizzati da mutazioni oncogeniche nei geni c-KIT, PDGFRA, BRAF e NF-1 che guidano la crescita del tumore. Da quando sono diventati disponibili gli inibitori della tirosin-chinasi (TKI), la sopravvivenza mediana dei pazienti con GIST è aumentata da 9 mesi a oltre 5 anni. Di conseguenza, questa malattia rara è diventata un modello per altre terapie mirate. Tuttavia, la risposta ai TKI è estremamente eterogenea: circa il 15% dei pazienti non ha alcun beneficio da imatinib, mentre circa il 17% dei pazienti gode di una malattia stabile per oltre 9 anni. Il fallimento del trattamento dovuto alla resistenza primaria e secondaria è causato in parte da mutazioni nei geni oncogeni che causano cambiamenti nella sensibilità ai farmaci. Una nuova tecnica, utilizzando il DNA tumorale circolante, ci ha permesso di valutare le mutazioni in un semplice campione di sangue ottenuto da pazienti in trattamento, e quindi rilevare nuove mutazioni precocemente nel corso della malattia. Inoltre, le differenze nel comportamento farmacocinetico del farmaco si aggiungono all'eterogeneità osservata e possono causare resistenza dovuta alla sottoesposizione al farmaco e quindi alla proliferazione delle cellule tumorali meno sensibili. Ciò offre l'opportunità di ottimizzare e personalizzare il trattamento mirato per i singoli pazienti GIST mediante un tempestivo adattamento del trattamento basato sulla diagnosi precoce delle mutazioni secondarie di resistenza ai TKI. Raggiungere questo obiettivo richiede urgentemente dati sulla pratica clinica quotidiana, inclusa l'analisi prospettica delle mutazioni seriali e la misurazione seriale della concentrazione plasmatica del farmaco. A un livello fondamentale, questo aiuterà anche a svelare i fattori trainanti alla base della resistenza primaria e secondaria dei TKI in questa malattia modello.

Panoramica dello studio

Stato

Completato

Condizioni

Intervento / Trattamento

Descrizione dettagliata

Il trattamento dei pazienti con GIST olandesi è centralizzato: quasi tutti i pazienti sono indirizzati a uno dei cinque centri che collaborano formando il consorzio GIST olandese, UMCG, NKI-AvL, Radboud UMC, Erasmus MC e LUMC. Per ottimizzare ulteriormente il trattamento per tutti i pazienti, questi centri hanno implementato un piano diagnostico e terapeutico standard che assicura la raccolta di dati fenotipici e terapeutici omogenei per la banca dati biologica. Il consorzio è supportato e lavora in stretta collaborazione con le organizzazioni olandesi di pazienti affetti da sarcoma e GIST.

Sarà allestita una banca dati biologica prospettica longitudinale. I dati relativi alla multimorbilità, alla farmacocinetica dei farmaci e ai dati genotipici seriali del tumore saranno raccolti in modo prospettico da tutti i (nuovi) pazienti con GIST durante il trattamento con TKI. Il nostro piano di cura standard include l'analisi della mutazione del tumore primario, eseguita dai laboratori di patologia in loco. Ad ogni visita di follow-up durante il trattamento, il sangue verrà raccolto per valutare l'esposizione plasmatica di TKI e per eseguire l'analisi delle mutazioni sul DNA tumorale circolante. Tutti i pazienti saranno seguiti per la progressione del tumore RECIST 1.1 valutata mediante scansioni TC e verrà chiesto di sottoporsi a una biopsia del tumore alla progressione per rilevare mutazioni di resistenza secondaria.

Lo sviluppo di un modello predittivo della resistenza secondaria a imatinib basato sul fenotipo del paziente e sul genotipo del tumore, sarà ottenuto analizzando i pazienti GIST con malattia progressiva su imatinib (pazienti indice; n=30) nella nostra banca dati biologica. Questi pazienti saranno abbinati 1:1 con pazienti non progressivi trattati per la stessa durata dei pazienti indice. Per quanto riguarda i pazienti indice, l'analisi delle mutazioni mirate al gene di prossima generazione sarà eseguita su materiale tumorale d'archivio e su una biopsia del tumore alla progressione per identificare le mutazioni secondarie uniche del paziente. Le mutazioni che verranno studiate sono: KIT esone 9, esone 11, esone 13, esone 14, esone 17 e esone 18; PDGFRA esone 12, esone 14 ed esone 18 e BRAF esone 10 en esone 15.

Per questi 60 pazienti verrà eseguita un'analisi approfondita per quanto riguarda l'analisi delle mutazioni nel DNA tumorale circolante e la valutazione della concentrazione del farmaco imatinib.

Tipo di studio

Osservativo

Iscrizione (Effettivo)

740

Contatti e Sedi

Questa sezione fornisce i recapiti di coloro che conducono lo studio e informazioni su dove viene condotto lo studio.

Luoghi di studio

  • Olanda
      • Amsterdam, Olanda
        • Antoni van Leeuwenhoek Hospital
      • Groningen, Olanda, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Leiden, Olanda
        • Leiden University Medical Center
      • Nijmegen, Olanda
        • University Medical Center St. Radboud
      • Rotterdam, Olanda
        • Erasmus MC

Criteri di partecipazione

I ricercatori cercano persone che corrispondano a una certa descrizione, chiamata criteri di ammissibilità. Alcuni esempi di questi criteri sono le condizioni generali di salute di una persona o trattamenti precedenti.

Criteri di ammissibilità

Età idonea allo studio

Da 18 anni a 90 anni (Adulto, Adulto più anziano)

Accetta volontari sani

No

Metodo di campionamento

Campione di probabilità

Popolazione di studio

Pazienti con tumori stromali gastrointestinali localmente avanzati o metastatici trattati con inibitori della tirosina chinasi.

Descrizione

Criterio di inclusione:

  • Pazienti con diagnosi di GIST con indicazione al trattamento con TKI di cui è disponibile una biopsia istologica prima dell'inizio del trattamento.
  • Viene prestato il consenso informato

Criteri di esclusione:

  • Pazienti per i quali non è disponibile alcun tumore prima dell'inizio del TKI di prima linea
  • Pazienti che rifiutano una biopsia tumorale in caso di progressione tumorale
  • Pazienti nei quali non sarà possibile eseguire una biopsia in caso di progressione tumorale (ad esempio anticoagulanti che non possono essere interrotti).

Piano di studio

Questa sezione fornisce i dettagli del piano di studio, compreso il modo in cui lo studio è progettato e ciò che lo studio sta misurando.

Come è strutturato lo studio?

Dettagli di progettazione

Coorti e interventi

Gruppo / Coorte
Intervento / Trattamento
Tumori stromali gastrointestinali

Verrà allestita una banca dati biologica costituita dal livello del farmaco TKI e dal siero per l'analisi delle mutazioni nel DNA tumorale circolante. Questa banca dati biologica verrà utilizzata per studiare se i cambiamenti nella quantità della mutazione primaria di KIT siano un predittore precoce della risposta al trattamento e/o del fallimento. Inoltre, saranno valutate mutazioni secondarie resistenti a TKI nel DNA tumorale circolante.

Per essere in grado di valutare queste mutazioni, verrà eseguita una biopsia tumorale al momento della progressione radiologica della malattia. La puntura della vena per la raccolta del sangue verrà eseguita durante le visite di routine dei pazienti.
Procedura: Puntura della vena per la raccolta del sangue
Ai pazienti con GIST verrà chiesto di fornire 40 ml di sangue che verrà raccolto in quattro provette per la raccolta del sangue Na-EDTA da 10 ml ad ogni visita ambulatoriale di routine.
Procedura: Biopsia tumorale
Biopsia del tumore dopo la progressione della malattia

Cosa sta misurando lo studio?

Misure di risultato primarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Mutazioni GIST secondarie nel DNA tumorale circolante di pazienti con malattia progressiva in trattamento con TKI
Lasso di tempo: 2 anni
Valutare se mutazioni GIST secondarie possono essere trovate nel DNA tumorale circolante di pazienti con malattia progressiva in trattamento con TKI (secondo RECIST 1.1 sulla tomografia computerizzata), mentre NON sono presenti nei pazienti che non hanno malattia progressiva dopo lo stesso periodo di TKI trattamento
2 anni

Misure di risultato secondarie

Misura del risultato
Misura Descrizione
Lasso di tempo
Mutazioni secondarie nel DNA tumorale circolante prima della malattia progressiva secondo RECIST
Lasso di tempo: 2 anni
Per stabilire se queste mutazioni secondarie possono essere rilevate qualche tempo (> 3 mesi) prima che la malattia progressiva sia valutata secondo RECIST 1.1 sulla tomografia computerizzata
2 anni
Mutazioni secondarie nel DNA tumorale circolante correlate alla farmacocinetica del TKI
Lasso di tempo: 2 anni
Valutare se l'insorgenza di mutazioni secondarie nel DNA tumorale circolante è correlata ai livelli minimi di TKI
2 anni

Collaboratori e investigatori

Qui è dove troverai le persone e le organizzazioni coinvolte in questo studio.

Sponsor

University Medical Center Groningen

Collaboratori

Dutch Cancer Society

Investigatori

  • Investigatore principale: A. K. Reyners, MD, PhD, University Medical Center Groningen

Studiare le date dei record

Queste date tengono traccia dell'avanzamento della registrazione dello studio e dell'invio dei risultati di sintesi a ClinicalTrials.gov. I record degli studi e i risultati riportati vengono esaminati dalla National Library of Medicine (NLM) per assicurarsi che soddisfino specifici standard di controllo della qualità prima di essere pubblicati sul sito Web pubblico.

Studia le date principali

Inizio studio (Effettivo)

8 dicembre 2014

Completamento primario (Effettivo)

31 gennaio 2024

Completamento dello studio (Effettivo)

31 gennaio 2024

Date di iscrizione allo studio

Primo inviato

29 dicembre 2014

Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità

4 gennaio 2015

Primo Inserito (Stimato)

6 gennaio 2015

Aggiornamenti dei record di studio

Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)

13 maggio 2025

Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC

12 maggio 2025

Ultimo verificato

1 maggio 2025

Maggiori informazioni

Termini relativi a questo studio

Parole chiave

Termini MeSH pertinenti aggiuntivi

Altri numeri di identificazione dello studio

  • 19082014

Queste informazioni sono state recuperate direttamente dal sito web clinicaltrials.gov senza alcuna modifica. In caso di richieste di modifica, rimozione o aggiornamento dei dettagli dello studio, contattare register@clinicaltrials.gov. Non appena verrà implementata una modifica su clinicaltrials.gov, questa verrà aggiornata automaticamente anche sul nostro sito web .

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