Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

GIST: оценка опухолевых мутаций и воздействия TKI на плазму

17 апреля 2024 г. обновлено: University Medical Center Groningen

Желудочно-кишечные стромальные опухоли: оценка мутаций в опухолях и циркулирующей опухолевой ДНК и измерение воздействия ИТК на плазму для оптимизации лечения

Гастроинтестинальные стромальные опухоли (GIST) относятся к группе сарком и характеризуются онкогенными мутациями в генах c-KIT, PDGFRA, BRAF и NF-1, которые управляют ростом опухоли. С появлением ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) медиана выживаемости пациентов с ГИСО увеличилась с 9 месяцев до более чем 5 лет. Следовательно, это редкое заболевание стало образцом для подражания для других таргетных методов лечения. Тем не менее, ответ на ИТК крайне неоднороден: у ~15% пациентов нет положительного эффекта от иматиниба, тогда как у ~17% пациентов заболевание стабилизируется в течение более 9 лет. Неэффективность лечения из-за первичной и вторичной резистентности частично вызвана мутациями в онкогенных генах, которые вызывают изменение чувствительности к лекарственным препаратам. Новый метод с использованием циркулирующей опухолевой ДНК позволил нам оценить мутации в простом образце крови, полученном от пациентов, проходящих лечение, и, таким образом, обнаружить новые мутации на ранних стадиях заболевания. Кроме того, различия в фармакокинетическом поведении лекарств добавляют к наблюдаемой гетерогенности и могут вызывать резистентность из-за недостаточного воздействия лекарственного средства и, таким образом, пролиферацию наименее чувствительных опухолевых клеток. Это дает возможность оптимизировать и персонализировать целевое лечение для отдельных пациентов с ГИСО путем своевременной адаптации лечения на основе раннего выявления вторичных мутаций резистентности к ИТК. Для достижения этой цели срочно требуются данные о повседневной клинической практике, включая проспективный серийный анализ мутаций и серийное измерение концентрации лекарственного средства в плазме. На фундаментальном уровне это также поможет выявить движущие факторы первичной и вторичной резистентности к ИТК при этом модельном заболевании.

Обзор исследования

Статус

Рекрутинг

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Лечение пациентов с ГИСО в Нидерландах централизовано: почти все пациенты направляются в один из пяти сотрудничающих центров, образующих голландский консорциум ГИСО, UMCG, NKI-AvL, Radboud UMC, Erasmus MC и LUMC. Для дальнейшей оптимизации лечения всех пациентов эти центры внедрили стандартный план диагностики и лечения, который обеспечивает сбор однородных фенотипических данных и данных о лечении для банка биоданных. Консорциум поддерживается и работает в тесном сотрудничестве с голландскими организациями пациентов с саркомой и ГИСО.

Будет создан перспективный лонгитюдный банк биоданных. Данные, касающиеся мультиморбидности, фармакокинетики лекарств и серийных данных о генотипах опухолей, будут собираться проспективно у всех (новых) пациентов с ГИСО во время лечения ИТК. Наш стандартный план лечения включает в себя анализ первичной мутации опухоли, который проводится в лабораториях патологии на месте. При каждом последующем посещении во время лечения будет собираться кровь для оценки воздействия ИТК в плазме и для проведения анализа мутаций в циркулирующей опухолевой ДНК. Все пациенты будут наблюдаться на предмет прогрессирования опухоли RECIST 1.1, оцениваемого с помощью компьютерной томографии, и при прогрессировании их просят пройти биопсию опухоли для выявления вторичных мутаций резистентности.

Разработка модели, предсказывающей вторичную резистентность к иматинибу на основе фенотипа пациента и генотипа опухоли, будет достигнута путем анализа пациентов с ГИСО с прогрессирующим заболеванием на иматинибе (индекс пациентов; n = 30) в нашем банке биоданных. Эти пациенты будут сопоставлены 1:1 с непрогрессирующими пациентами, получающими лечение в течение той же продолжительности, что и индексные пациенты. Что касается пациентов с индексом, анализ мутаций следующего поколения, направленных на гены, будет проводиться на архивном опухолевом материале и на биопсии опухоли при прогрессировании, чтобы идентифицировать уникальные вторичные мутации пациента. Будут изучены следующие мутации: KIT экзон 9, экзон 11, экзон 13, экзон 14, экзон 17 и экзон 18; Экзон 12, экзон 14 и экзон 18 PDGFRA и экзон 10 BRAF и экзон 15.

Для этих 60 пациентов будет проведен углубленный анализ мутаций в циркулирующей опухолевой ДНК и оценка концентрации препарата иматиниб.

Тип исследования

Наблюдательный

Регистрация (Оцененный)

300

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Контакты исследования

  • Имя: A. K. Reyners, MD, PhD
  • Номер телефона: +31 50 361 2821
  • Электронная почта: a.k.l.reyners@umcg.nl

Места учебы

  • Нидерланды
      • Amsterdam, Нидерланды
        • Еще не набирают
        • Antoni van Leeuwenhoek Hospital
        • Главный следователь:
          • N. Steeghs, MD, PhD
        • Контакт:
      • Groningen, Нидерланды, 9713 GZ
        • Рекрутинг
        • University Medical Center Groningen
        • Контакт:
          • A. K. Reyners, MD, PhD
          • Номер телефона: +31 50 361 2821
          • Электронная почта: a.k.l.reyners@umcg.nl
        • Главный следователь:
          • A. K. Reyners, MD, PhD
      • Leiden, Нидерланды
        • Еще не набирают
        • Leiden University Medical Center
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • A. J. Gelderblom, MD, PhD
      • Nijmegen, Нидерланды
        • Еще не набирают
        • University Medical Center St. Radboud
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • W. T. van der Graaf, MD, PhD
      • Rotterdam, Нидерланды
        • Еще не набирают
        • Erasmus MC
        • Контакт:
        • Главный следователь:
          • R. H. Mathijssen, MD, PhD

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 90 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Метод выборки

Вероятностная выборка

Исследуемая популяция

Пациенты с местнораспространенными или метастатическими стромальными опухолями желудочно-кишечного тракта, получающие лечение ингибиторами тирозинкиназы.

Описание

Критерии включения:

  • Пациенты с диагнозом ГИСО с показаниями для лечения ИТК, которым доступна гистологическая биопсия до начала лечения.
  • Дано информированное согласие

Критерий исключения:

  • Пациенты, у которых опухоль отсутствует до начала ИТК первой линии
  • Пациенты, которые отказываются от биопсии опухоли в случае ее прогрессирования
  • Пациенты, у которых невозможно будет выполнить биопсию в случае прогрессирования опухоли (например, антикоагулянты, которые нельзя прервать).

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

Когорты и вмешательства

Группа / когорта
Вмешательство/лечение
Гастроинтестинальные стромальные опухоли

Будет создан банк биологических данных, состоящий из уровня препарата ИТК и сыворотки для анализа мутаций в циркулирующей опухолевой ДНК. Этот банк биоданных будет использоваться для изучения того, являются ли изменения количества первичной мутации KIT ранним предиктором ответа на лечение и/или неудачи лечения. Кроме того, будут оцениваться вторичные устойчивые к ИТК мутации в циркулирующей опухолевой ДНК.

Чтобы иметь возможность оценить эти мутации, биопсия опухоли будет выполняться во время рентгенологического прогрессирующего заболевания. Пункция вены для забора крови будет выполняться во время обычных амбулаторных посещений.
Процедура: Пункция вены для забора крови
Пациентов с ГИСО попросят сдать 40 мл крови, которая будет собираться в четыре пробирки для сбора крови с Na-ЭДТА по 10 мл при каждом обычном амбулаторном посещении.
Процедура: Биопсия опухоли
Биопсия опухоли после прогрессирования заболевания

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вторичные мутации GIST в циркулирующей опухолевой ДНК у пациентов с прогрессирующим заболеванием при лечении ИТК
Временное ограничение: 2 года
Оценить, могут ли быть обнаружены вторичные мутации GIST в циркулирующей опухолевой ДНК пациентов с прогрессирующим заболеванием при лечении ИТК (согласно RECIST 1.1 на компьютерной томографии), тогда как они НЕ присутствуют у пациентов, у которых нет прогрессирующего заболевания после того же времени ИТК. уход
2 года

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Вторичные мутации в циркулирующей опухолевой ДНК перед прогрессированием заболевания согласно RECIST
Временное ограничение: 2 года
Установить, могут ли эти вторичные мутации быть обнаружены за некоторое время (> 3 месяцев) до оценки прогрессирующего заболевания в соответствии с RECIST 1.1 на компьютерной томографии.
2 года
Вторичные мутации в циркулирующей опухолевой ДНК, связанные с фармакокинетикой ИТК
Временное ограничение: 2 года
Оценить, связано ли возникновение вторичных мутаций в циркулирующей опухолевой ДНК с минимальными уровнями TKI.
2 года

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

University Medical Center Groningen

Соавторы

Dutch Cancer Society

Следователи

  • Главный следователь: A. K. Reyners, MD, PhD, University Medical Center Groningen

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

8 декабря 2014 г.

Первичное завершение (Оцененный)

1 сентября 2024 г.

Завершение исследования (Оцененный)

1 сентября 2024 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

29 декабря 2014 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

4 января 2015 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

6 января 2015 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

19 апреля 2024 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

17 апреля 2024 г.

Последняя проверка

1 апреля 2024 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • 19082014

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Искать похожие исследования

Спонсоры и соавторы

Заболевания

Медикаментозные вмешательства

CROs by country

CROs in Congo, DR of

Заболевания

Редкие заболевания

Медикаментозные вмешательства

Пищевые добавки

Спонсор / Соавторы

Места

Подписаться