Denne siden ble automatisk oversatt og nøyaktigheten av oversettelsen er ikke garantert. Vennligst referer til engelsk versjon for en kildetekst.

GIST: Vurdering av tumormutasjoner og TKI-plasmaeksponering

12. mai 2025 oppdatert av: University Medical Center Groningen

Gastrointestinale stromale svulster: vurdering av mutasjoner i svulster og i sirkulerende svulst-DNA og måling av TKI-plasmaeksponering for å optimalisere behandlingen

Gastrointestinale stromale svulster (GIST) tilhører sarkomgruppen og er preget av onkogene mutasjoner i c-KIT, PDGFRA, BRAF og NF-1 gener som driver tumorvekst. Siden tyrosinkinasehemmere (TKI) har blitt tilgjengelig, økte median overlevelse for GIST-pasienter fra 9 måneder til over 5 år. Følgelig har denne sjeldne sykdommen blitt et forbilde for andre målrettede terapier. Imidlertid er responsen på TKI ekstremt heterogen: ~15 % av pasientene opplever ingen fordel av imatinib, mens ~17 % av pasientene har stabil sykdom i over 9 år. Behandlingssvikt på grunn av primær og sekundær resistens er delvis forårsaket av mutasjoner i onkogene gener som forårsaker endring i legemiddelsensitivitet. En ny teknikk, ved bruk av sirkulerende tumor-DNA, har gjort oss i stand til å vurdere mutasjoner i en enkel blodprøve hentet fra pasienter i behandling, og dermed oppdage nye mutasjoner tidlig i sykdomsforløpet. Også forskjeller i farmakokinetisk legemiddeladferd øker den observerte heterogeniteten, og kan forårsake resistens på grunn av medikamentundereksponering og derved spredning av de minst følsomme tumorcellene. Dette gir muligheten til å optimalisere og tilpasse målrettet behandling for individuelle GIST-pasienter ved rettidig behandlingstilpasning basert på tidlig påvisning av sekundære TKI-resistensmutasjoner. For å oppnå dette kreves det raskt data om daglig klinisk praksis, inkludert prospektiv seriemutasjonsanalyse og seriell plasmakonsentrasjonsmåling av medikamenter. På et grunnleggende nivå vil dette også bidra til å avdekke de drivende faktorene bak primær og sekundær TKI-resistens i denne modellsykdommen.

Studieoversikt

Status

Fullført

Forhold

Intervensjon / Behandling

Detaljert beskrivelse

Behandlingen av nederlandske GIST-pasienter er sentralisert: nesten alle pasienter henvises til et av de fem samarbeidende sentrene som utgjør det nederlandske GIST-konsortiet, UMCG, NKI-AvL, Radboud UMC, Erasmus MC og LUMC. For ytterligere å optimalisere behandlingen for alle pasienter, har disse sentrene implementert en standard-of-care diagnose- og behandlingsplan som sikrer innsamling av homogene fenotypiske data og behandlingsdata for biodatabanken. Konsortiet er støttet av og jobber i nært samarbeid med de nederlandske sarkom- og GIST-pasientorganisasjonene.

En prospektiv, longitudinell biodatabank vil bli opprettet. Data vedrørende multimorbiditet, legemiddelfarmakokinetikk og genotypiske data om serielle tumorer vil bli samlet inn prospektivt fra alle (nye) GIST-pasienter under TKI-behandling. Vår standard-omsorgsplan inkluderer primær tumormutasjonsanalyse, utført av patologilaboratorier på stedet. Ved hvert oppfølgingsbesøk under behandlingen vil det bli samlet inn blod for å vurdere TKI-plasmaeksponering og for å utføre mutasjonsanalyse på sirkulerende tumor-DNA. Alle pasienter vil bli fulgt for tumor RECIST 1.1-progresjon vurdert ved CT-skanning og bedt om å gjennomgå en tumorbiopsi ved progresjon for å oppdage sekundære resistensmutasjoner.

Utviklingen av en modell som forutsier sekundær imatinibresistens basert på pasientens fenotype og tumorgenotype, vil bli oppnådd ved å analysere GIST-pasienter med progressiv sykdom på imatinib (indekspasienter; n=30) i vår biodatabank. Disse pasientene vil bli matchet 1:1 med ikke-progressive pasienter behandlet i samme varighet som indekspasientene. Når det gjelder indekspasientene, vil neste generasjons gen-målrettet mutasjonsanalyse bli utført på arkivert tumormateriale og på en tumorbiopsi ved progresjon for å identifisere pasientens unike sekundære mutasjoner. Mutasjonene som vil bli studert er: KIT exon 9, exon 11, exon 13, exon 14, exon 17 og exon 18; PDGFRA ekson 12, ekson 14 og ekson 18 og BRAF ekson 10 og ekson 15.

Det vil bli utført dybdeanalyse vedrørende mutasjonsanalyse i sirkulerende tumor-DNA og imatinib medikamentkonsentrasjonsvurdering for disse 60 pasientene.

Studietype

Observasjonsmessig

Registrering (Faktiske)

740

Kontakter og plasseringer

Denne delen inneholder kontaktinformasjon for de som utfører studien, og informasjon om hvor denne studien blir utført.

Studiesteder

  • Nederland
      • Amsterdam, Nederland
        • Antoni van Leeuwenhoek Hospital
      • Groningen, Nederland, 9713 GZ
        • University Medical Center Groningen
      • Leiden, Nederland
        • Leiden University Medical Center
      • Nijmegen, Nederland
        • University Medical Center St. Radboud
      • Rotterdam, Nederland
        • Erasmus MC

Deltakelseskriterier

Forskere ser etter personer som passer til en bestemt beskrivelse, kalt kvalifikasjonskriterier. Noen eksempler på disse kriteriene er en persons generelle helsetilstand eller tidligere behandlinger.

Kvalifikasjonskriterier

Alder som er kvalifisert for studier

18 år til 90 år (Voksen, Eldre voksen)

Tar imot friske frivillige

Nei

Prøvetakingsmetode

Sannsynlighetsprøve

Studiepopulasjon

Pasienter med lokalt avanserte eller metastatiske gastrointestinale stromale svulster behandlet med tyrosinkinasehemmere.

Beskrivelse

Inklusjonskriterier:

  • Pasienter diagnostisert med en GIST med indikasjon for å bli behandlet med en TKI hvorav en histologisk biopsi før start av behandling er tilgjengelig.
  • Informert samtykke gis

Ekskluderingskriterier:

  • Pasienter hvorav ingen tumor er tilgjengelig før start av førstelinje TKI
  • Pasienter som nekter en tumorbiopsi i tilfelle tumorprogresjon
  • Pasienter hvor det ikke vil være mulig å utføre en biopsi ved tumorprogresjon (for eksempel antikoagulantia som ikke kan avbrytes).

Studieplan

Denne delen gir detaljer om studieplanen, inkludert hvordan studien er utformet og hva studien måler.

Hvordan er studiet utformet?

Designdetaljer

Kohorter og intervensjoner

Gruppe / Kohort
Intervensjon / Behandling
Gastrointestinale stromale svulster

Det skal opprettes en biodatabank bestående av TKI medikamentnivå og serum for analyse av mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA. Denne biodatabanken vil bli brukt til å studere om endringer i mengden av den primære KIT-mutasjonen er en tidlig prediktor for behandlingsrespons og/av svikt. I tillegg vil sekundære TKI-resistente mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA bli vurdert.

For å kunne vurdere disse mutasjonene, vil en tumorbiopsi bli utført på tidspunktet for radiologisk progressiv sykdom. Venapunktur for blodprøvetaking vil bli utført ved rutinemessige utpasientbesøk.
Fremgangsmåte: Vena punktering for blodprøvetaking
GIST-pasienter vil bli bedt om å gi 40 ml blod som samles opp i fire Na-EDTA 10 ml blodprøverør ved hvert rutinemessig poliklinisk besøk.
Fremgangsmåte: Tumorbiopsi
Tumorbiopsi etter sykdomsprogresjon

Hva måler studien?

Primære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sekundære GIST-mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA hos pasienter med progressiv sykdom på TKI-behandling
Tidsramme: 2 år
For å vurdere om sekundære GIST-mutasjoner kan finnes i sirkulerende tumor-DNA hos pasienter med progressiv sykdom på TKI-behandling (i henhold til RECIST 1.1 på datatomografi), mens de IKKE er tilstede hos pasienter som ikke har noen progressiv sykdom etter samme tidspunkt med TKI. behandling
2 år

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Tiltaksbeskrivelse
Tidsramme
Sekundære mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA før progressiv sykdom ifølge RECIST
Tidsramme: 2 år
For å fastslå om disse sekundære mutasjonene kan påvises en tid (> 3 måneder) før progredierende sykdom vurderes i henhold til RECIST 1.1 om datatomografi
2 år
Sekundære mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA relatert til farmakokinetikken til TKI
Tidsramme: 2 år
For å vurdere om forekomsten av sekundære mutasjoner i sirkulerende tumor-DNA er relatert til TKI-bunnnivåer
2 år

Samarbeidspartnere og etterforskere

Det er her du vil finne personer og organisasjoner som er involvert i denne studien.

Sponsor

University Medical Center Groningen

Samarbeidspartnere

Dutch Cancer Society

Etterforskere

  • Hovedetterforsker: A. K. Reyners, MD, PhD, University Medical Center Groningen

Studierekorddatoer

Disse datoene sporer fremdriften for innsending av studieposter og sammendragsresultater til ClinicalTrials.gov. Studieposter og rapporterte resultater gjennomgås av National Library of Medicine (NLM) for å sikre at de oppfyller spesifikke kvalitetskontrollstandarder før de legges ut på det offentlige nettstedet.

Studer hoveddatoer

Studiestart (Faktiske)

8. desember 2014

Primær fullføring (Faktiske)

31. januar 2024

Studiet fullført (Faktiske)

31. januar 2024

Datoer for studieregistrering

Først innsendt

29. desember 2014

Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene

4. januar 2015

Først lagt ut (Antatt)

6. januar 2015

Oppdateringer av studieposter

Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)

13. mai 2025

Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene

12. mai 2025

Sist bekreftet

1. mai 2025

Mer informasjon

Begreper knyttet til denne studien

Nøkkelord

Ytterligere relevante MeSH-vilkår

Andre studie-ID-numre

  • 19082014

Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .

Abonnere