Onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid van EGFR-TKI EGF816 in combinatie met cMET-remmer INC280 bij volwassen patiënten met EGFR-gemuteerde niet-kleincellige longkanker.

Belangrijkste opnamecriteria:

• Deelnemers aan fase Ib en fase II groepen 1 tot 4 met histologisch gedocumenteerde, lokaal gevorderde of recidiverende (stadium IIIB die niet in aanmerking komen voor gecombineerde modaliteitsbehandeling) of gemetastaseerde (stadium IV) NSCLC Deelnemers aan fase II groep 5 moeten stadium IIIB/IIIC hebben (niet vatbaar voor curatieve chirurgie, chemoradiatie of bestraling) of stadium IV NSCLC
• Deelnemers aan Fase Ib en Fase II Groepen 1 tot 4 moeten lokaal gedocumenteerde EGFR-mutatie L858R en/of ex19del hebben, of een gekarakteriseerde de novo EGFR T790M-mutatie (of andere zeldzame activerende mutaties die gevoeligheid verlenen voor 1e en 2e generatie EGFR-remmers (bijv. L861Q, G719X, S768I), of een gekarakteriseerde de novo EGFRT790M-mutatie.
• Aanwezigheid van ten minste één meetbare laesie volgens RECIST v.1.1
• ECOG-prestatiestatus ≤1
• Patiënten moeten worden gescreend op HBV. Patiënten die HBsAg-positief of HBV-DNA-positief zijn, moeten bereid en in staat zijn om 1-2 weken voorafgaand aan de eerste dosis EGF816-behandeling antivirale therapie te nemen en de antivirale therapie voort te zetten gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis EGF816.
• Patiënten moeten worden gescreend op HCV. Patiënten moeten een negatief hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) hebben of HCV Ab-positief zijn, maar met een ondetecteerbaar niveau van HCV-RNA. Opmerking: patiënten met detecteerbaar HCV-RNA komen niet in aanmerking voor de studie.
• Alleen fase Ib: gedocumenteerde progressie van de ziekte volgens RECIST v1.1 tijdens continue behandeling met EGFR TKI (bijv.: erlotinib, gefitinib of afatinib).
• Alleen fase II Groep 1 (EGFRmut, elke T790M, elke c-MET, 2/4L antineoplastische, EGFR TKI-resistente): patiënten vertoonden een gedocumenteerd klinisch voordeel (CR (elke duur), PR (elke duur), of SD gedurende ten minste 6 maanden) op eerdere EGFR TKI (bijv. erlotinib, gefitinib of afatinib, en vertoonde vervolgens progressie volgens RECIST v1.1.
• Fase II Groep 2 (EGFRmut, de novo T790M, elke c-MET, 1/3L antineoplastische, EGFR TKI-naïeve) alleen: gevorderde NSCLC-patiënten die niet eerder zijn behandeld met een therapie waarvan bekend is dat ze EGFR remmen en de novo T790M-mutatie herbergen.
• Alleen fase II groep 3 (EGFRmut, T790M negatief, elke c-MET, 1L antineoplastische): patiënten moeten een EGFR-activerende mutatie hebben en moeten naïef zijn van elke lijn van systemische antineoplastische therapie in de geavanceerde setting.
• Fase II Groep 4 (EGFRmut, elke T790M, elke c-MET, 1L (behandelingsnaïef), 2//3L antineoplastische): Alle patiënten moeten een EGFR-activerende mutatie hebben en bij 2/3L patiënten moet de ziekte gefaald hebben (gedefinieerd als intolerantie voor behandeling of gedocumenteerde ziekteprogressie) maximaal 2 eerdere lijnen van antineoplastische therapie in de geavanceerde setting

• Alleen fase II groep 5: histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van NSCLC (exclusief plaveiselcelcarcinoom) met al het volgende:

  1. EGFR-mutaties waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met EGFR TKI-gevoeligheid. Dit moet worden beoordeeld als onderdeel van de zorgstandaard van de deelnemer door middel van een gevalideerde test voor EGFR-mutaties, volgens de lokale regelgeving. Exon 19 del, L858R, alleen of in combinatie met andere EGFR-gevoeligheidsmutatie beoordeeld door een door een Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) gecertificeerd laboratorium in de VS of een geaccrediteerd lokaal laboratorium buiten de VS, moet worden gedocumenteerd in de brondocumenten van de deelnemer voordat de deelnemer kan worden toestemming gegeven voor pre-screening op MET-amplificatiestatus.
  2. EGFR T790M negatieve status voor deelnemers die vooruitgang hebben geboekt op EGFR TKI van de eerste of tweede generatie, of EGFR TKI van de derde generatie anders dan osimertinib, volgens weefselgebaseerd resultaat van een CLIA-gecertificeerd laboratorium in de VS of een geaccrediteerd lokaal laboratorium buiten de VS, door een gevalideerde test volgens de lokale regelgeving.
  3. MET-genamplificatie gedefinieerd als: Genkopienummer (GCN) ≥ 5 per weefselgebaseerd resultaat van een CLIA-gecertificeerd laboratorium in de VS of een geaccrediteerd lokaal laboratorium buiten de VS door een test die is gevalideerd volgens lokale regelgeving met resultaten gedocumenteerd in de brondocumenten van deelnemers.
  4. Histologische transformatie van NSCLC naar kleincellige longkanker (SCLC) na eerdere behandeling met EGFR TKI is uitgesloten.
• Deelnemers moeten in één eerdere lijn van therapie zijn doorgegroeid naar EGFR TKI's van de eerste/tweede generatie, osimertinib of andere EGFR TKI's van de derde generatie voor gevorderde/gemetastaseerde ziekte (stadium IIIB/IIIC [niet vatbaar voor curatieve chirurgie, chemoradiatie of bestraling of stadium IV NSCLC ).

Belangrijkste uitsluitingscriteria:

• Fase Ib:

  • Meer dan één eerdere behandellijn met erlotinib, gefitinib of afatinib
  • Eerdere behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel waarvan bekend is dat het EGFR remt (mutant of wildtype)
  • Patiënten die meer dan drie eerdere lijnen van antineoplastische therapieën (waaronder EGFR TKI) in een gevorderde setting hebben gekregen.

• Fase II Groep 1 (EGFRmut, elke T790M, elke c-MET, 2/4L antineoplastische, EGFR TKI-resistent):

  • Meer dan 3 eerdere lijnen van systemische antineoplastische therapieën (inclusief EGFR TKI) in de geavanceerde setting
  • Meer dan 1 eerdere behandellijn met 1e of 2e generatie EGFR TKI (bijv. erlotinib, gefitinib, afatinib) in de geavanceerde setting
  • Eerdere behandeling met een derde generatie EGFR TKI in onderzoek of op de markt gebracht (bijv. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Eerdere behandeling met een middel uit onderzoek of op de markt waarvan bekend is dat het EGFR remt (bijv. EGF monoklonale antilichaamtherapie, dubbele TKI-remmer).

• Fase II Groep 2 (EGFRmut, de novo T790M, elke c-MET, 1/3L antineoplastische, EGFR TKI naïef):

  • Meer dan twee eerdere behandelingslijnen van systemische antineoplastische therapieën in de geavanceerde setting
  • Eerdere behandeling met een onderzoeks- of op de markt gebracht middel dat EGFR remt. EGFR-remmers omvatten (maar zijn niet beperkt tot) alle generaties van EGFR TKI (bijv. erlotinib, gefitinib, afatinib, AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816) of andere anti-EGFR of EGFR monoklonale antilichaamtherapie of dubbele TKI-remmers.

• Fase II Groep 3 (EGFRmut, T790M negatief, elke c-MET, 1L antineoplastisch):

  • De novo EGFR T790M-mutatie geïdentificeerd door centrale beoordeling
  • Eerdere behandeling met een systemische antineoplastische therapie in de gevorderde setting (NSCLC stadium IIIB of IV. Patiënten die slechts één cyclus antineoplastische therapie in de geavanceerde setting hebben gekregen, zijn toegestaan).

• Fase II Groep 4 (EGFRmut, elke T790M, elke c-MET, 1/3L antineoplastisch):

  • Meer dan 2 eerdere lijnen van systemische antineoplastische therapieën in de geavanceerde setting
  • Eerdere behandeling met een derde generatie EGFR TKI in onderzoek of op de markt gebracht (bijv. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Eerdere behandeling met een middel uit onderzoek of op de markt waarvan bekend is dat het EGFR remt (bijv. EGF monoklonale antilichaamtherapie, dubbele TKI-remmer).
  • Eerdere behandeling met een c-MET-remmer of op HGF gerichte therapie.
  • Patiënten met symptomatische hersenmetastasen.
• Fase II Groep 5: Deelnemers met symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) die neurologisch onstabiel zijn of die in de 2 weken voorafgaand aan het begin van de studie toenemende doses steroïden nodig hadden om CZS-symptomen te beheersen.
• Aanwezigheid of geschiedenis van een andere maligniteit. Uitzondering: Patiënten die 3 jaar ziektevrij zijn, of patiënten met een voorgeschiedenis van adequaat behandeld in-situ baarmoederhalskanker, volledig gereseceerd basaal- of plaveiselcelcarcinoom, niet-melanomateuze huidkanker, voorgeschiedenis van melanoom stadium IA die genezen is, komen in aanmerking.

Voor Fase II Groep 5: Aanwezigheid of geschiedenis van een andere kwaadaardige ziekte dan NSCLC die in de afgelopen 3 jaar is gediagnosticeerd en/of waarvoor behandeling nodig was. Uitzonderingen op deze uitsluiting zijn onder meer volledig gereseceerde basaalcel- en plaveiselcelcarcinoom van de huid, en volledig gereseceerd carcinoom in situ van welk type dan ook.

• Een beenmerg- of orgaantransplantatie heeft ondergaan.
• Bekende geschiedenis van seropositiviteit van het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) (HIV-testen zijn niet verplicht).

Voor Groep 5: Deelnemers met een bekende voorgeschiedenis van positief testen op infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) en met een voorgeschiedenis van Acquired ImmunoDeficiency Syndrome (AIDS), definiërende opportunistische infecties in de laatste 12 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moeten worden uitgesloten

• Patiënten die gelijktijdig immunosuppressiva of chronische corticosteroïden gebruiken op het moment van deelname aan de studie, behalve voor controle van hersenmetastasen, lokale toepassingen, inhalatiesprays, oogdruppels of lokale injecties
• Patiënten met klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen
• Aanwezigheid of geschiedenis van interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis
• Patiënten zijn niet hersteld van alle toxiciteiten gerelateerd aan eerdere antikankertherapieën tot graad ≤1 (CTCAE v 4.03)

• Deelnemers aan Fase Ib en Fase II Groepen 1 tot 4: Patiënten hebben laboratoriumwaarden die buiten het bereik vallen, gedefinieerd als

  1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5 x 109/L (1,5x103/µL)
  2. Hemoglobine (Hb) <9 g/dL (90g/L)
  3. Bloedplaatjes (PLT) <75 x 109/L (75x103/µL)
  4. Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN).
  5. AST en/of ALT >3 x ULN
  6. Patiënten met levermetastasen mogen niet worden opgenomen als ASAT en/of ALAT >5 xULN
  7. Alkalische fosfatase (ALP) >5 xULN
  8. Berekende creatinineklaring < 45 ml/min (0,75 ml/sec) met behulp van Cockroft-Gault-formule
  9. Asymptomatisch serumamylase of -lipase > Graad 2
  10. Serumamylase of serumlipase CTCAE-graad ≥ 1 met tekenen en/of symptomen die wijzen op pancreatitis of pancreasbeschadiging (bijv. verhoogde P-amylase, abnormale beeldvormende bevindingen van pancreas, enz.)

Deelnemers aan fase II groep 5 hebben laboratoriumwaarden die buiten het bereik vallen, gedefinieerd als:

1. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) <1,5 x 109/L (1,5 x 103/μL) zonder groeifactorondersteuning
2. Hemoglobine (Hgb) <9 g/dl (90 g/l)
3. Bloedplaatjes (PLT) <100 x 109/L (100 x 103/μL)
4. Totaal bilirubine >1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
5. ASAT en/of ALAT > 2,5 x ULN behalve voor deelnemers met levermetastasen, die mogelijk niet worden meegenomen als ASAT en/of ALAT > 5 x ULN
6. Alkalische fosfatase (ALP) >5 xULN
7. Berekende creatinineklaring (met behulp van Cockcroft-Gault-formule) < 50 ml/min
8. Asymptomatische verhogingen van serumamylase graad 1 en 2 zijn toegestaan ​​als aan het begin van het onderzoek wordt bevestigd dat er geen tekenen en/of symptomen zijn die wijzen op pancreatitis of pancreasletsel
9. Serumlipase > ULN - Patiënten hebben de volgende laboratoriumwaarden die buiten de normaalwaarden van het laboratorium liggen of die tijdens de screening niet kunnen worden gecorrigeerd tot binnen de normale waarden met supplementen: kalium, magnesium, fosfor, totaal calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine)

Andere in het protocol gedefinieerde opname-/uitsluitingscriteria kunnen van toepassing zijn.