Studie av sikkerhet og effekt av EGFR-TKI EGF816 i kombinasjon med cMET-hemmer INC280 hos voksne pasienter med EGFR-mutert ikke-småcellet lungekreft.

Viktige inkluderingskriterier:

• Deltakere i fase Ib og fase II gruppe 1 til 4 med histologisk dokumentert, lokalt avansert eller tilbakevendende (stadium IIIB som ikke er kvalifisert for kombinert modalitetsbehandling) eller metastatisk (stadium IV) NSCLC Deltakere i fase II gruppe 5 må ha stadium IIIB/IIIC (ikke mottagelig for kurativ kirurgi, kjemoradiasjon eller stråling) eller stadium IV NSCLC
• Deltakere i fase Ib og fase II gruppe 1 til 4 må ha lokalt dokumentert EGFR-mutasjon L858R og/eller ex19del, eller en karakterisert de novo EGFR T790M-mutasjon (eller andre sjeldne aktiverende mutasjoner som gir følsomhet for 1. og 2. generasjons EGFR-hemmere (f.eks. L861Q, G719X, S768I), eller en karakterisert de novo EGFRT790M-mutasjon.
• Tilstedeværelse av minst én målbar lesjon i henhold til RECIST v.1.1
• ECOG-ytelsesstatus ≤1
• Pasienter må screenes for HBV. Pasienter som enten er HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive må være villige og i stand til å ta antiviral behandling 1-2 uker før 1. dose EGF816-behandling og fortsette på antiviral behandling i minst 4 uker etter siste dose av EGF816.
• Pasienter må screenes for HCV. Pasienter må ha negativt hepatitt C-antistoff (HCV Ab) eller er HCV Ab-positive, men med et upåviselig nivå av HCV-RNA. Merk: Pasienter med påviselig HCV-RNA er ikke kvalifisert for studien.
• Kun fase Ib: dokumentert sykdomsprogresjon i henhold til RECIST v1.1 under kontinuerlig behandling med EGFR TKI (f.eks.: erlotinib, gefitinib eller afatinib).
• Bare fase II gruppe 1 (EGFRmut, hvilken som helst T790M, hvilken som helst c-MET, 2/4L antineoplastisk, EGFR TKI-resistent): Pasienter viste en dokumentert klinisk fordel (CR (hvilken varighet), PR (hvilken varighet) eller SD i minst 6 måneder) på tidligere EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib eller afatinib, og viste deretter progresjon i henhold til RECIST v1.1.
• Bare fase II gruppe 2 (EGFRmut, de novo T790M, enhver c-MET, 1/3L antineoplastisk, EGFR TKI-naive): Avanserte NSCLC-pasienter som ikke tidligere har blitt behandlet med noen terapi kjent for å hemme EGFR og harbor de novo T790M-mutasjon.
• Bare fase II gruppe 3 (EGFRmut, T790M negativ, enhver c-MET, 1L antineoplastisk): Pasienter må ha en EGFR-aktiverende mutasjon og må være naive fra en hvilken som helst linje av systemisk antineoplastisk terapi i avansert setting.
• Fase II gruppe 4 (EGFRmut, enhver T790M, enhver c-MET, 1L (behandlingsnaiv), 2//3L antineoplastisk): Alle pasienter må ha en EGFR-aktiverende mutasjon og 2/3L pasienter må ha mislyktes (definert som intoleranse overfor behandling eller dokumentert sykdomsprogresjon) maksimalt 2 tidligere linjer med antineoplastisk behandling i avansert setting

• Bare fase II gruppe 5: Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av NSCLC (unntatt plateepitelkarsinom) med alle følgende:

  1. EGFR-mutasjoner kjent for å være assosiert med EGFR TKI-følsomhet. Dette må vurderes som en del av deltakerens standard for omsorg ved en validert test for EGFR-mutasjoner, i henhold til lokale forskrifter. Exon 19 del, L858R, enten alene eller i kombinasjon med annen EGFR-sensitivitetsmutasjon vurdert av et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) sertifisert USA-laboratorium eller et akkreditert lokalt laboratorium utenfor USA må dokumenteres i deltakerens kildedokumenter før deltakeren kan bli samtykket til forhåndsscreening for MET-amplifikasjonsstatus.
  2. EGFR T790M negativ status for deltakere som har utviklet seg på første eller andre generasjon EGFR TKI, eller tredje generasjons EGFR TKI annet enn osimertinib, i henhold til vevsbasert resultat fra et CLIA-sertifisert USA-laboratorium eller et akkreditert lokalt laboratorium utenfor USA, av en validert test i henhold til lokale forskrifter.
  3. MET-genamplifikasjon definert som: Genkopinummer (GCN) ≥ 5 per vevsbasert resultat fra et CLIA-sertifisert USA-laboratorium eller et akkreditert lokalt laboratorium utenfor USA ved en test som er validert i henhold til lokale forskrifter med resultater dokumentert i deltakerkildedokumenter.
  4. Histologisk transformasjon fra NSCLC til småcellet lungekreft (SCLC) etter tidligere EGFR TKI-behandling er ekskludert.
• Deltakerne må ha utviklet seg på en tidligere behandlingslinje enten til første/andre generasjons EGFR TKI, osimertinib eller andre tredje generasjons EGFR TKI for avansert/metastatisk sykdom (stadium IIIB/IIIC [ikke mottagelig for kurativ kirurgi, kjemoradiasjon eller stråling eller stadium IV NSCLC ).

Nøkkelekskluderingskriterier:

• Fase Ib:

  • Mer enn én tidligere behandlingslinje med erlotinib, gefitinib eller afatinib
  • Tidligere behandling med ethvert undersøkelsesmiddel som er kjent for å hemme EGFR (mutant eller villtype)
  • Pasienter som har mottatt mer enn tre tidligere linjer med antineoplastisk behandling (inkludert EGFR TKI) i avansert setting.

• Fase II gruppe 1 (EGFRmut, enhver T790M, enhver c-MET, 2/4L antineoplastisk, EGFR TKI-resistent):

  • Mer enn 3 tidligere linjer med systemiske antineoplastiske terapier (inkludert EGFR TKI) i avansert setting
  • Mer enn 1 tidligere behandlingslinje med 1. eller 2. generasjon EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib, afatinib) i avansert setting
  • Tidligere behandling med en undersøkende eller markedsført 3. generasjons EGFR TKI (f.eks. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Tidligere behandling med et undersøkelsesmiddel eller markedsført middel som er kjent for å hemme EGFR (f. EGF monoklonalt antistoffbehandling, dobbel TKI-hemmer).

• Fase II gruppe 2 (EGFRmut, de novo T790M, enhver c-MET, 1/3L antineoplastisk, EGFR TKI naiv):

  • Mer enn to tidligere behandlingslinjer med systemiske antineoplastiske terapier i avansert setting
  • Tidligere behandling med et undersøkelsesmiddel eller markedsført middel som hemmer EGFR. EGFR-hemmere inkluderer (men ikke begrenset til) alle generasjoner av EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib, afatinib, AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816) eller annen anti-EGFR eller EGFR monoklonal antistoffterapi eller doble TKI-hemmere.

• Fase II gruppe 3 (EGFRmut, T790M negativ, enhver c-MET, 1L antineoplastisk):

  • De novo EGFR T790M mutasjon identifisert ved sentral vurdering
  • Tidligere behandling med systemisk antineoplastisk behandling i avansert setting (NSCLC stadium IIIB eller IV. Pasienter som bare fikk én syklus med antineoplastisk behandling i avansert setting er tillatt).

• Fase II gruppe 4 (EGFRmut, hvilken som helst T790M, hvilken som helst c-MET, 1/3L antineoplastisk):

  • Mer enn 2 tidligere linjer med systemiske antineoplastiske terapier i avansert setting
  • Tidligere behandling med en undersøkende eller markedsført 3. generasjons EGFR TKI (f.eks. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Tidligere behandling med et undersøkelsesmiddel eller markedsført middel som er kjent for å hemme EGFR (f. EGF monoklonalt antistoffbehandling, dobbel TKI-hemmer).
  • Tidligere behandling med en c-MET-hemmer eller HGF-målrettet terapi.
  • Pasienter med symptomatiske hjernemetastaser.
• Fase II-gruppe 5: Deltakere med symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) som er nevrologisk ustabile eller har krevd økende doser av steroider innen 2 uker før studiestart for å håndtere CNS-symptomer.
• Tilstedeværelse eller historie av en annen malignitet. Unntak: Pasienter som har vært sykdomsfrie i 3 år, eller pasienter med anamnese med tilstrekkelig behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, fullstendig resekert basal- eller plateepitelkarsinom, ikke-melanomatøs hudkreft, anamnese med stadium IA melanom som er kurert, er kvalifisert.

For fase II gruppe 5: Tilstedeværelse eller historie med en annen ondartet sykdom enn NSCLC som har blitt diagnostisert og/eller krevd behandling i løpet av de siste 3 årene. Unntak fra denne eksklusjonen inkluderer fullstendig resekert basalcelle- og plateepitelhudkreft, og fullstendig resekert karsinom in situ av enhver type.

• Gjennomgått en benmarg eller solid organtransplantasjon.
• Kjent historie med humant immunsviktvirus (HIV) seropositivitet (HIV-testing er ikke obligatorisk).

For gruppe 5: Deltakere med kjent historie med å ha testet positivt for infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) og med en historie med ervervet immunsviktsyndrom (AIDS) som definerer opportunistiske infeksjoner i de siste 12 månedene før den første dosen av studiebehandlingen, må ekskluderes

• Pasienter som samtidig får immunsuppressive midler eller kroniske kortikosteroider bruker på tidspunktet for studiestart, bortsett fra kontroll av hjernemetastaser, topiske applikasjoner, inhalasjonsspray, øyedråper eller lokale injeksjoner
• Pasienter med klinisk signifikant, ukontrollert kardiovaskulær sykdom
• Tilstedeværelse eller historie med interstitiell lungesykdom eller interstitiell pneumonitt
• Pasienter har ikke kommet seg etter all toksisitet relatert til tidligere kreftbehandlinger til grad ≤1 (CTCAE v 4.03)

• Deltakere i fase Ib og fase II gruppe 1 til 4: Pasienter har laboratorieverdier utenfor rekkevidde definert som

  1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5 x 109/L (1,5 x 103/µL)
  2. Hemoglobin (Hb) <9 g/dL (90 g/L)
  3. Blodplater (PLT) <75 x 109/L (75 x 103/µL)
  4. Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrense (ULN).
  5. AST og/eller ALAT >3 x ULN
  6. Pasienter med levermetastaser kan ikke inkluderes hvis ASAT og/eller ALAT >5 xULN
  7. Alkalisk fosfatase (ALP) >5 xULN
  8. Beregnet kreatininclearance < 45 ml/min (0,75 ml/sek) ved bruk av Cockroft-Gault formel
  9. Asymptomatisk serumamylase eller lipase > grad 2
  10. Serumamylase eller serumlipase CTCAE grad ≥ 1 med tegn og/eller symptomer som tyder på pankreatitt eller bukspyttkjertelskade (f.eks. forhøyet P-amylase, unormale avbildningsfunn av bukspyttkjertelen, etc)

Deltakere i fase II gruppe 5 har laboratorieverdier utenfor rekkevidde definert som:

1. Absolutt nøytrofiltall (ANC) <1,5 x 109/L (1,5 x 103/μL) uten støtte for vekstfaktor
2. Hemoglobin (Hgb) <9 g/dL (90 g/L)
3. Blodplater (PLT) <100 x 109/L (100 x 103/μL)
4. Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrense (ULN)
5. AST og/eller ALAT > 2,5 x ULN bortsett fra deltakere med levermetastaser, som kanskje ikke inkluderes hvis AST og/eller ALAT > 5 x ULN
6. Alkalisk fosfatase (ALP) >5 xULN
7. Beregnet kreatininclearance (ved bruk av Cockcroft-Gault formel) < 50 ml/min.
8. Asymptomatisk serumamylaseøkning grad 1 og 2 er tillatt hvis det i begynnelsen av studien er bekreftet å ikke ha noen tegn og/eller symptomer som tyder på pankreatitt eller bukspyttkjertelskade
9. Serumlipase > ULN - Pasienter har følgende laboratorieverdier utenfor laboratoriets normale grenser eller kan ikke korrigeres til innenfor normale grenser med tilskudd under screening: Kalium, Magnesium, Fosfor, Total kalsium (korrigert for serumalbumin)

Andre protokolldefinerte inklusjons-/ekskluderingskriterier kan gjelde.