Studio sulla sicurezza e l'efficacia di EGFR-TKI EGF816 in combinazione con l'inibitore cMET INC280 in pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule con mutazione dell'EGFR.

Criteri chiave di inclusione:

• - Partecipanti ai Gruppi di Fase Ib e Fase II da 1 a 4 con NSCLC documentato istologicamente, localmente avanzato o ricorrente (stadio IIIB che non sono idonei per il trattamento con modalità combinata) o metastatico (Stadio IV) - I partecipanti al Gruppo 5 di Fase II devono avere lo stadio IIIB/IIIC (non suscettibile di intervento chirurgico curativo, chemioradioterapia o radiazioni) o NSCLC in stadio IV
• I partecipanti ai gruppi di fase Ib e fase II da 1 a 4 devono avere la mutazione EGFR L858R e/o ex19del localmente documentata o una mutazione de novo EGFR T790M caratterizzata (o altre rare mutazioni attivanti che conferiscono sensibilità agli inibitori EGFR di 1a e 2a generazione (ad es. L861Q, G719X, S768I) o una mutazione EGFRT790M de novo caratterizzata.
• Presenza di almeno una lesione misurabile secondo RECIST v.1.1
• Performance status ECOG ≤1
• I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HBV. I pazienti che sono positivi per HBsAg o positivi per HBV-DNA devono essere disposti e in grado di assumere la terapia antivirale 1-2 settimane prima della prima dose di trattamento con EGF816 e continuare la terapia antivirale per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di EGF816.
• I pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HCV. I pazienti devono avere anticorpi anti-epatite C negativi (HCV Ab) o essere HCV Ab positivi ma con un livello non rilevabile di HCV-RNA. Nota: i pazienti con HCV-RNA rilevabile non sono eleggibili per lo studio.
• Solo fase Ib: progressione documentata della malattia secondo RECIST v1.1 durante il trattamento continuo con EGFR TKI (ad esempio: erlotinib, gefitinib o afatinib).
• Fase II Gruppo 1 (EGFRmut, qualsiasi T790M, qualsiasi c-MET, antineoplastico 2/4L, EGFR TKI resistente): i pazienti hanno dimostrato un beneficio clinico documentato (CR (qualsiasi durata), PR (qualsiasi durata) o DS per almeno 6 mesi) su precedente EGFR TKI (ad es. erlotinib, gefitinib o afatinib, e successivamente ha dimostrato la progressione secondo RECIST v1.1.
• Fase II Gruppo 2 (EGFRmut, de novo T790M, qualsiasi c-MET, 1/3L antineoplastico, EGFR TKI naïve): pazienti con NSCLC avanzato che non sono stati precedentemente trattati con alcuna terapia nota per inibire l'EGFR e ospitare la mutazione de novo T790M.
• Fase II Gruppo 3 (EGFRmut, T790M negativo, qualsiasi c-MET, 1L antineoplastico): i pazienti devono presentare una mutazione attivante dell'EGFR e devono essere naïve a qualsiasi linea di terapia antineoplastica sistemica in ambito avanzato.
• Fase II Gruppo 4 (EGFRmut, qualsiasi T790M, qualsiasi c-MET, 1L (naïve al trattamento), 2//3L antineoplastico): tutti i pazienti devono presentare una mutazione attivante dell'EGFR e i pazienti 2/3L devono aver fallito (definito come intolleranza a trattamento o progressione documentata della malattia) un massimo di 2 precedenti linee di terapia antineoplastica in ambito avanzato

• Solo fase II Gruppo 5: diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di NSCLC (escluso carcinoma a cellule squamose) con tutti i seguenti:

  1. Mutazioni di EGFR note per essere associate alla sensibilità di EGFR TKI. Questo deve essere valutato come parte dello standard di cura del partecipante mediante un test convalidato per le mutazioni dell'EGFR, come da normative locali. L'esone 19 del, L858R, da solo o in combinazione con un'altra mutazione della sensibilità EGFR valutata da un laboratorio statunitense certificato CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments) o da un laboratorio locale accreditato al di fuori degli Stati Uniti, deve essere documentato nei documenti di origine del partecipante prima che il partecipante possa essere acconsentito per il pre-screening per lo stato di amplificazione MET.
  2. Stato negativo EGFR T790M per i partecipanti che hanno progredito con EGFR TKI di prima o seconda generazione, o EGFR TKI di terza generazione diverso da osimertinib, come da risultato basato su tessuto da un laboratorio statunitense certificato CLIA o da un laboratorio locale accreditato al di fuori degli Stati Uniti, da un test convalidato secondo le normative locali.
  3. Amplificazione genica MET definita come: numero di copie geniche (GCN) ≥ 5 per risultato basato su tessuto proveniente da un laboratorio statunitense certificato CLIA o da un laboratorio locale accreditato al di fuori degli Stati Uniti mediante un test convalidato secondo le normative locali con risultati documentati nel documenti di origine dei partecipanti.
  4. È esclusa la trasformazione istologica da NSCLC in carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC) in seguito a precedente trattamento con EGFR TKI.
• I partecipanti devono essere progrediti su una precedente linea di terapia a TKI EGFR di prima/seconda generazione, osimertinib o altri TKI EGFR di terza generazione per malattia avanzata/metastatica (stadio IIIB/IIIC [non suscettibile di chirurgia curativa, chemioradioterapia o radiazioni o NSCLC in stadio IV ).

Criteri chiave di esclusione:

• Fase Ib:

  • Più di una precedente linea di trattamento con erlotinib, gefitinib o afatinib
  • Precedente trattamento con qualsiasi agente sperimentale noto per inibire l'EGFR (mutante o wild-type)
  • Pazienti che hanno ricevuto più di tre linee precedenti di terapie antineoplastiche (incluso EGFR TKI) in ambito avanzato.

• Fase II Gruppo 1 (EGFRmut, qualsiasi T790M, qualsiasi c-MET, 2/4L antineoplastico, EGFR TKI resistente):

  • Più di 3 linee precedenti di terapie antineoplastiche sistemiche (incluso EGFR TKI) nel setting avanzato
  • Più di 1 linea di trattamento precedente con EGFR TKI di 1a o 2a generazione (ad es. erlotinib, gefitinib, afatinib) nel setting avanzato
  • Precedente trattamento con un TKI di EGFR di terza generazione sperimentale o commercializzato (ad es. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Precedente trattamento con un agente sperimentale o in commercio noto per inibire l'EGFR (ad es. terapia con anticorpi monoclonali EGF, doppio inibitore TKI).

• Fase II Gruppo 2 (EGFRmut, de novo T790M, qualsiasi c-MET, 1/3L antineoplastico, EGFR TKI naïve):

  • Più di due precedenti linee di trattamento di terapie antineoplastiche sistemiche in ambito avanzato
  • Precedente trattamento con un agente sperimentale o commercializzato che inibisce l'EGFR. Gli inibitori dell'EGFR includono (ma non solo) tutte le generazioni di EGFR TKI (ad es.

• Fase II Gruppo 3 (EGFRmut, T790M negativo, qualsiasi c-MET, 1L antineoplastico):

  • Mutazione de novo EGFR T790M identificata mediante valutazione centrale
  • Precedente trattamento con qualsiasi terapia antineoplastica sistemica nel setting avanzato (NSCLC stadio IIIB o IV. Sono ammessi i pazienti che hanno ricevuto un solo ciclo di terapia antineoplastica in ambito avanzato).

• Fase II Gruppo 4 (EGFRmut, qualsiasi T790M, qualsiasi c-MET, 1/3L antineoplastico):

  • Più di 2 linee precedenti di terapie antineoplastiche sistemiche nel setting avanzato
  • Precedente trattamento con un TKI di EGFR di terza generazione sperimentale o commercializzato (ad es. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Precedente trattamento con un agente sperimentale o in commercio noto per inibire l'EGFR (ad es. terapia con anticorpi monoclonali EGF, doppio inibitore TKI).
  • Precedente trattamento con un inibitore c-MET o terapia mirata all'HGF.
  • Pazienti con metastasi cerebrali sintomatiche.
• Fase II Gruppo 5: Partecipanti con metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) che sono neurologicamente instabili o che hanno richiesto dosi crescenti di steroidi nelle 2 settimane precedenti l'ingresso nello studio per gestire i sintomi del SNC.
• Presenza o anamnesi di un altro tumore maligno. Eccezione: pazienti liberi da malattia da 3 anni o pazienti con una storia di carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina, carcinoma a cellule basali o squamose completamente resecato, cancro della pelle non melanomatoso, storia di melanoma in stadio IA che è stato curato, sono ammissibili.

Per il gruppo 5 di fase II: presenza o anamnesi di una malattia maligna diversa dal NSCLC che è stata diagnosticata e/o che ha richiesto una terapia negli ultimi 3 anni. Le eccezioni a questa esclusione includono i tumori della pelle a cellule basali e a cellule squamose completamente resecati e il carcinoma in situ di qualsiasi tipo completamente resecato.

• Ha subito un trapianto di midollo osseo o di organi solidi.
• Storia nota di sieropositività al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (il test HIV non è obbligatorio).

Per il gruppo 5: devono essere esclusi i partecipanti con anamnesi nota di positività al test per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) e con una storia di sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) che definisce infezioni opportunistiche negli ultimi 12 mesi prima della prima dose del trattamento in studio

• Pazienti che ricevono agenti immunosoppressori concomitanti o uso cronico di corticosteroidi al momento dell'ingresso nello studio ad eccezione del controllo delle metastasi cerebrali, applicazioni topiche, spray per inalazione, colliri o iniezioni locali
• Pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative e non controllate
• Presenza o anamnesi di malattia polmonare interstiziale o polmonite interstiziale
• I pazienti non si sono ripresi da tutte le tossicità correlate a precedenti terapie antitumorali al grado ≤1 (CTCAE v 4.03)

• Partecipanti ai gruppi di fase Ib e fase II da 1 a 4: i pazienti presentano valori di laboratorio fuori range definiti come

  1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 x 109/L (1,5 x 103/µL)
  2. Emoglobina (Hb) <9 g/dL (90 g/L)
  3. Piastrine (PLT) <75 x 109/L (75x103/µL)
  4. Bilirubina totale >1,5 x limite superiore della norma (ULN).
  5. AST e/o ALT >3 x ULN
  6. I pazienti con metastasi epatiche possono non essere inclusi se AST e/o ALT >5 xULN
  7. Fosfatasi alcalina (ALP) >5 xULN
  8. Clearance della creatinina calcolata < 45 ml/min (0,75 ml/sec) utilizzando la formula di Cockroft-Gault
  9. Amilasi o lipasi sierica asintomatica > Grado 2
  10. Amilasi sierica o lipasi sierica Grado CTCAE ≥ 1 con segni e/o sintomi che suggeriscono pancreatite o danno pancreatico (ad es. elevata P-amilasi, risultati di imaging anormali del pancreas, ecc.)

I partecipanti alla Fase II Gruppo 5 hanno valori di laboratorio fuori range definiti come:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) <1,5 x 109/L (1,5 x 103/μL) senza supporto del fattore di crescita
2. Emoglobina (Hgb) <9 g/dL (90 g/L)
3. Piastrine (PLT) <100 x 109/L (100 x 103/μL)
4. Bilirubina totale >1,5 x limite superiore della norma (ULN)
5. AST e/o ALT > 2,5 x ULN ad eccezione dei partecipanti con metastasi epatiche, che potrebbero non essere inclusi se AST e/o ALT > 5 x ULN
6. Fosfatasi alcalina (ALP) >5 xULN
7. Clearance della creatinina calcolata (utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) < 50 ml/min
8. L'aumento asintomatico dell'amilasi sierica di grado 1 e 2 è consentito se all'inizio dello studio è confermato l'assenza di segni e/o sintomi che suggeriscono pancreatite o danno pancreatico
9. Lipasi sierica > ULN - I pazienti hanno i seguenti valori di laboratorio al di fuori dei limiti normali del laboratorio o non possono essere corretti entro i limiti normali con supplementi durante lo screening: Potassio, Magnesio, Fosforo, Calcio totale (corretto per l'albumina sierica)

Potrebbero essere applicati altri criteri di inclusione/esclusione definiti dal protocollo.