EGFR-TKI EGF816 联合 cMET 抑制剂 INC280 在成人 EGFR 突变非小细胞肺癌患者中的安全性和有效性研究。

关键纳入标准：

• Ib 期和 II 期第 1 至 4 组的参与者具有组织学记录的局部晚期或复发（不符合联合治疗条件的 IIIB 期）或转移性（IV 期）NSCLC II 期第 5 组参与者必须患有 IIIB/IIIC 期（不适合治愈性手术、化放疗或放疗）或 IV 期 NSCLC
• Ib 期和 II 期第 1 至 4 组的参与者必须具有本地记录的 EGFR 突变 L858R 和/或 ex19del，或特征性的新生 EGFR T790M 突变（或其他罕见的激活突变，这些突变赋予对第一代和第二代 EGFR 抑制剂的敏感性（例如 L861Q、G719X、S768I）或特征性的新生 EGFRT790M 突变。
• 根据 RECIST v.1.1 存在至少一个可测量的病变
• ECOG体能状态≤1
• 必须对患者进行 HBV 筛查。 HBsAg 阳性或 HBV-DNA 阳性的患者必须愿意并能够在第一次 EGF816 治疗前 1-2 周接受抗病毒治疗，并在最后一次 EGF816 治疗后继续接受抗病毒治疗至少 4 周。
• 必须对患者进行 HCV 筛查。 患者必须具有阴性丙型肝炎抗体 (HCV Ab) 或 HCV Ab 阳性但 HCV-RNA 检测不到的水平。 注意：可检测到 HCV-RNA 的患者不符合研究条件。
• 仅限 Ib 期：根据 RECIST v1.1 记录的疾病进展，同时使用 EGFR TKI（例如：厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼）持续治疗。
• 仅限 II 期第 1 组（EGFRmut、任何 T790M、任何 c-MET、2/4L 抗肿瘤药、EGFR TKI 耐药）：患者证明有记录的临床益处（CR（任何持续时间）、PR（任何持续时间）或至少持续6 个月）之前的 EGFR TKI（例如 厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼，随后根据 RECIST v1.1 证明进展。
• 仅限 II 期第 2 组（EGFRmut、从头 T790M、任何 c-MET、1/3L 抗肿瘤药物、EGFR TKI 初治）：既往未接受过任何已知抑制 EGFR 的疗法并携带从头 T790M 突变的晚期 NSCLC 患者。
• 仅限 II 期第 3 组（EGFRmut、T790M 阴性、任何 c-MET、1L 抗肿瘤药物）：患者必须携带 EGFR 激活突变，并且必须在晚期环境中未接受任何系统性抗肿瘤治疗。
• II 期第 4 组（EGFRmut、任何 T790M、任何 c-MET、1L（未治疗过）、2//3L 抗肿瘤药物）：所有患者都必须携带 EGFR 激活突变，并且 2/3L 患者必须失败（定义为不耐受治疗或记录的疾病进展）在晚期情况下最多 2 线抗肿瘤治疗

• 仅限 II 期第 5 组：NSCLC 的组织学或细胞学确诊（不包括鳞状细胞癌），具有以下所有特征：

  1. 已知与 EGFR TKI 敏感性相关的 EGFR 突变。 根据当地法规，这必须通过经过验证的 EGFR 突变测试作为参与者护理标准的一部分进行评估。 外显子 19 del，L858R，无论是单独使用还是与临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的美国实验室或美国以外认可的当地实验室评估的其他 EGFR 敏感性突变结合使用，都必须记录在参与者源文件中，然后才能对参与者进行评估同意预筛选 MET 扩增状态。
  2. 根据 CLIA 认证的美国实验室或美国以外认可的当地实验室的组织结果，第一代或第二代 EGFR TKI 或除奥希替尼以外的第三代 EGFR TKI 取得进展的参与者的 EGFR T790M 阴性状态，通过根据当地法规进行的验证测试。
  3. MET 基因扩增定义为： 基因拷贝数 (GCN) ≥ 5 来自 CLIA 认证的美国实验室或美国以外认可的当地实验室的每个基于组织的结果，该测试根据当地法规进行验证，结果记录在参与者源文档。
  4. 先前 EGFR TKI 治疗后从 NSCLC 到小细胞肺癌 (SCLC) 的组织学转化被排除在外。
• 参与者必须在第一/第二代 EGFR TKIs、奥希替尼或其他第三代 EGFR TKIs 治疗晚期/转移性疾病（IIIB/IIIC 期[不适合治愈性手术、化放疗或放疗或 IV 期 NSCLC） ).

关键排除标准：

• Ib阶段：

  • 超过一个以前的厄洛替尼、吉非替尼或阿法替尼治疗线
  • 以前使用任何已知抑制 EGFR 的研究药物（突变型或野生型）进行治疗
  • 在晚期环境中接受过三种以上抗肿瘤治疗（包括 EGFR TKI）的患者。

• II 期第 1 组（EGFRmut，任何 T790M，任何 c-MET，2/4L 抗肿瘤药，EGFR TKI 耐药）：

  • 在晚期环境中超过 3 种先前的全身抗肿瘤治疗（包括 EGFR TKI）
  • 超过 1 个先前的治疗线与第 1 代或第 2 代 EGFR TKI（例如 厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼）在晚期环境中
  • 既往使用在研或已上市的第 3 代 EGFR TKI 进行治疗（例如 AZD9291、CO-1686、ASP8273、EGF816）
  • 以前使用已知抑制 EGFR 的研究或上市药物治疗（例如 EGF单克隆抗体治疗，双重TKI抑制剂）。

• II 期第 2 组（EGFRmut，de novo T790M，任何 c-MET，1/3L 抗肿瘤药，EGFR TKI naïve）：

  • 在晚期环境中超过两个先前的全身抗肿瘤治疗线
  • 以前使用抑制 EGFR 的研究或上市药物治疗。 EGFR 抑制剂包括（但不限于）所有代的 EGFR TKI（例如厄洛替尼、吉非替尼、阿法替尼、AZD9291、CO-1686、ASP8273、EGF816）或其他抗 EGFR 或 EGFR 单克隆抗体疗法或双重 TKI 抑制剂。

• II 期第 3 组（EGFRmut、T790M 阴性、任何 c-MET、1L 抗肿瘤药物）：

  • 通过中央评估确定的新生 EGFR T790M 突变
  • 先前在晚期环境中接受过任何全身抗肿瘤治疗（NSCLC IIIB 或 IV 期）。 允许在晚期环境中仅接受一个周期的抗肿瘤治疗的患者）。

• II 期第 4 组（EGFRmut、任何 T790M、任何 c-MET、1/3L 抗肿瘤药物）：

  • 在晚期环境中超过 2 种先前的全身抗肿瘤治疗
  • 既往使用在研或已上市的第 3 代 EGFR TKI 进行治疗（例如 AZD9291、CO-1686、ASP8273、EGF816）
  • 以前使用已知抑制 EGFR 的研究或上市药物治疗（例如 EGF单克隆抗体治疗，双重TKI抑制剂）。
  • 既往接受过 c-MET 抑制剂或 HGF 靶向治疗。
  • 有症状的脑转移患者。
• II 期第 5 组：具有症状性中枢神经系统 (CNS) 转移且神经系统不稳定或在进入研究前 2 周内需要增加类固醇剂量以控制 CNS 症状的参与者。
• 另一种恶性肿瘤的存在或病史。 例外：已经 3 年无病的患者，或有过充分治疗的子宫颈原位癌、完全切除的基底细胞癌或鳞状细胞癌、非黑色素瘤皮肤癌、IA 期黑色素瘤病史的患者已治愈，符合条件。

对于 II 期第 5 组：在过去 3 年内已诊断和/或需要治疗的除 NSCLC 以外的恶性疾病的存在或病史。 此排除的例外情况包括完全切除的基底细胞和鳞状细胞皮肤癌，以及完全切除的任何类型的原位癌。

• 接受了骨髓或实体器官移植。
• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性的已知病史（HIV 检测不是强制性的）。

对于第 5 组：必须排除具有已知人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染检测阳性历史以及在首次研究治疗之前的最后 12 个月内具有定义为机会性感染的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS) 历史的参与者

• 接受伴随免疫抑制剂或慢性皮质类固醇的患者在进入研究时使用，除了控制脑转移、局部应用、吸入喷雾、滴眼液或局部注射
• 有临床意义的、不受控制的心血管疾病的患者
• 间质性肺病或间质性肺炎的存在或病史
• 患者尚未从与既往抗癌治疗相关的所有毒性中恢复至 ≤1 级（CTCAE v 4.03）

• Ib 期和 II 期第 1 至 4 组的参与者：患者的实验室值超出定义为

  1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1.5 x 109/L (1.5x103/µL)
  2. 血红蛋白 (Hb) <9 克/分升 (90 克/升)
  3. 血小板 (PLT) <75 x 109/L (75x103/µL)
  4. 总胆红素 >1.5 x 正常上限 (ULN)。
  5. AST 和/或 ALT >3 x ULN
  6. 如果 AST 和/或 ALT >5 xULN，则可能不包括肝转移患者
  7. 碱性磷酸酶 (ALP) >5 xULN
  8. 使用 Cockroft-Gault 公式计算的肌酐清除率 < 45 毫升/分钟（0.75 毫升/秒）
  9. 无症状血清淀粉酶或脂肪酶 > 2 级
  10. 血清淀粉酶或血清脂肪酶 CTCAE ≥ 1 级，伴有提示胰腺炎或胰腺损伤的体征和/或症状（例如 P-淀粉酶升高、胰腺异常影像学表现等）

II 期第 5 组参与者的实验室值超出范围定义为：

1. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) <1.5 x 109/L (1.5 x 103/μL)，无生长因子支持
2. 血红蛋白 (Hgb) <9 克/分升 (90 克/升)
3. 血小板 (PLT) <100 x 109/L (100 x 103/μL)
4. 总胆红素 >1.5 x 正常上限 (ULN)
5. AST 和/或 ALT > 2.5 x ULN，但有肝转移的参与者除外，如果 AST 和/或 ALT > 5 x ULN，则可能不包括在内
6. 碱性磷酸酶 (ALP) >5 xULN
7. 计算的肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式）< 50 mL/min
8. 如果在研究开始时确认没有提示胰腺炎或胰腺损伤的体征和/或症状，则允许无症状的血清淀粉酶升高 1 级和 2 级
9. 血清脂肪酶 > ULN - 患者的以下实验室值超出实验室正常范围，或者在筛选期间无法通过补充剂校正到正常范围内：钾、镁、磷、总钙（针对血清白蛋白校正）

其他协议定义的包含/排除标准可能适用。