Undersøgelse af sikkerhed og effektivitet af EGFR-TKI EGF816 i kombination med cMET-hæmmer INC280 hos voksne patienter med EGFR-muteret ikke-småcellet lungekræft.

Nøglekriterier for inklusion:

• Deltagere i fase Ib og fase II gruppe 1 til 4 med histologisk dokumenteret, lokalt fremskreden eller recidiverende (stadie IIIB, som ikke er kvalificerede til kombineret modalitetsbehandling) eller metastatisk (stadie IV) NSCLC Deltagere i fase II gruppe 5 skal have stadium IIIB/IIIC (ikke modtagelig for helbredende kirurgi, kemoradiation eller stråling) eller stadium IV NSCLC
• Deltagere i fase Ib og fase II gruppe 1 til 4 skal have lokalt dokumenteret EGFR-mutation L858R og/eller ex19del, eller en karakteriseret de novo EGFR T790M-mutation (eller andre sjældne aktiverende mutationer, der giver følsomhed over for 1. og 2. generations EGFR-hæmmere (f.eks. L861Q, G719X, S768I), eller en karakteriseret de novo EGFRT790M mutation.
• Tilstedeværelse af mindst én målbar læsion i henhold til RECIST v.1.1
• ECOG-ydeevnestatus ≤1
• Patienter skal screenes for HBV. Patienter, som enten er HBsAg-positive eller HBV-DNA-positive, skal være villige og i stand til at tage antiviral behandling 1-2 uger før 1. dosis af EGF816-behandling og fortsætte med antiviral behandling i mindst 4 uger efter den sidste dosis af EGF816.
• Patienter skal screenes for HCV. Patienter skal have negativt hepatitis C-antistof (HCV Ab) eller være HCV Ab-positive, men med et ikke-detekterbart niveau af HCV-RNA. Bemærk: Patienter med påviselig HCV-RNA er ikke kvalificerede til undersøgelsen.
• Kun fase Ib: dokumenteret progression af sygdom i henhold til RECIST v1.1 under kontinuerlig behandling med EGFR TKI (f.eks.: erlotinib, gefitinib eller afatinib).
• Kun fase II gruppe 1 (EGFRmut, enhver T790M, enhver c-MET, 2/4L antineoplastisk, EGFR TKI-resistent): Patienterne viste en dokumenteret klinisk fordel (CR (enhver varighed), PR (enhver varighed) eller SD i mindst 6 måneder) på tidligere EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib eller afatinib, og viste efterfølgende progression i henhold til RECIST v1.1.
• Kun fase II gruppe 2 (EGFRmut, de novo T790M, enhver c-MET, 1/3L antineoplastisk, EGFR TKI naive): Avancerede NSCLC-patienter, som ikke tidligere er blevet behandlet med nogen terapi, der vides at hæmme EGFR og harbor de novo T790M-mutation.
• Kun fase II gruppe 3 (EGFRmut, T790M negativ, enhver c-MET, 1L antineoplastisk): Patienter skal have en EGFR-aktiverende mutation og skal være naive fra enhver linje af systemisk antineoplastisk terapi i avanceret indstilling.
• Fase II gruppe 4 (EGFRmut, enhver T790M, enhver c-MET, 1L (behandlingsnaiv), 2//3L antineoplastisk): Alle patienter skal have en EGFR-aktiverende mutation, og 2/3L patienter skal have svigtet (defineret som intolerance over for behandling eller dokumenteret sygdomsprogression) maksimalt 2 tidligere linjer med antineoplastisk behandling i avanceret indstilling

• Kun fase II gruppe 5: Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af NSCLC (eksklusive planocellulært karcinom) med alle følgende:

  1. EGFR-mutationer, der vides at være forbundet med EGFR TKI-følsomhed. Dette skal vurderes som en del af deltagernes plejestandard ved en valideret test for EGFR-mutationer i henhold til lokale regler. Exon 19 del, L858R, enten alene eller i kombination med anden EGFR-følsomhedsmutation vurderet af et Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret USA-laboratorium eller et akkrediteret lokalt laboratorium uden for USA skal dokumenteres i deltagernes kildedokumenter, før deltageren kan givet samtykke til præ-screening for MET-amplifikationsstatus.
  2. EGFR T790M negativ status for deltagere, der har udviklet sig på første eller anden generation EGFR TKI eller tredje generation EGFR TKI andet end osimertinib, ifølge vævsbaseret resultat fra et CLIA-certificeret USA-laboratorium eller et akkrediteret lokalt laboratorium uden for USA, af en valideret test i henhold til lokale regler.
  3. MET-genamplifikation defineret som: Genkopinummer (GCN) ≥ 5 pr. vævsbaseret resultat fra et CLIA-certificeret USA-laboratorium eller et akkrediteret lokalt laboratorium uden for USA ved en test, der er valideret i henhold til lokale regler med resultater dokumenteret i deltagernes kildedokumenter.
  4. Histologisk transformation fra NSCLC til småcellet lungecancer (SCLC) efter tidligere EGFR TKI-behandling er udelukket.
• Deltagerne skal have udviklet sig på én tidligere behandlingslinje enten til første/anden generations EGFR TKI'er, osimertinib eller andre tredjegenerations EGFR TKI'er for avanceret/metastatisk sygdom (stadie IIIB/IIIC [ikke modtagelig for helbredende kirurgi, kemoradiation eller stråling eller stadium IV NSCLC ).

Nøgleekskluderingskriterier:

• Fase Ib:

  • Mere end én tidligere behandlingslinje med erlotinib, gefitinib eller afatinib
  • Tidligere behandling med ethvert forsøgsmiddel, der vides at hæmme EGFR (mutant eller vildtype)
  • Patienter, der har modtaget mere end tre tidligere linjer med antineoplastiske behandlinger (inklusive EGFR TKI) i avanceret indstilling.

• Fase II gruppe 1 (EGFRmut, enhver T790M, enhver c-MET, 2/4L antineoplastisk, EGFR TKI-resistent):

  • Mere end 3 tidligere linjer af systemiske antineoplastiske terapier (inklusive EGFR TKI) i avanceret indstilling
  • Mere end 1 tidligere behandlingslinje med 1. eller 2. generation EGFR TKI (f.eks. erlotinib, gefitinib, afatinib) i den avancerede indstilling
  • Tidligere behandling med en undersøgelse eller markedsført 3. generations EGFR TKI (f.eks. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Tidligere behandling med et forsøgs- eller markedsført middel, der vides at hæmme EGFR (f. EGF monoklonalt antistofterapi, dobbelt TKI-hæmmer).

• Fase II gruppe 2 (EGFRmut, de novo T790M, enhver c-MET, 1/3L antineoplastisk, EGFR TKI naiv):

  • Mere end to tidligere behandlingslinjer med systemiske antineoplastiske terapier i avanceret indstilling
  • Tidligere behandling med et forsøgs- eller markedsført middel, der hæmmer EGFR. EGFR-hæmmere omfatter (men ikke begrænset til) alle generationer af EGFR TKI (fx erlotinib, gefitinib, afatinib, AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816) eller anden anti-EGFR eller EGFR monoklonal antistofterapi eller dobbelte TKI-hæmmere.

• Fase II gruppe 3 (EGFRmut, T790M negativ, enhver c-MET, 1L antineoplastisk):

  • De novo EGFR T790M mutation identificeret ved central vurdering
  • Tidligere behandling med enhver systemisk antineoplastisk behandling i avanceret indstilling (NSCLC stadium IIIB eller IV. Patienter, der kun modtog én cyklus af antineoplastisk behandling i avanceret indstilling, er tilladt).

• Fase II gruppe 4 (EGFRmut, enhver T790M, enhver c-MET, 1/3L antineoplastik):

  • Mere end 2 tidligere linjer af systemiske antineoplastiske terapier i avanceret indstilling
  • Tidligere behandling med en undersøgelse eller markedsført 3. generations EGFR TKI (f.eks. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Tidligere behandling med et forsøgs- eller markedsført middel, der vides at hæmme EGFR (f. EGF monoklonalt antistofterapi, dobbelt TKI-hæmmer).
  • Tidligere behandling med en c-MET-hæmmer eller HGF-målrettet behandling.
  • Patienter med symptomgivende hjernemetastaser.
• Fase II Gruppe 5: Deltagere med symptomatiske metastaser i centralnervesystemet (CNS), som er neurologisk ustabile eller har krævet stigende doser af steroider inden for de 2 uger før studiestart for at håndtere CNS-symptomer.
• Tilstedeværelse eller historie af en anden malignitet. Undtagelse: Patienter, der har været sygdomsfri i 3 år, eller patienter med en anamnese med tilstrækkeligt behandlet in-situ karcinom i livmoderhalsen, fuldstændigt resekeret basal- eller pladecellekarcinom, ikke-melanomatøs hudkræft, anamnese med stadium IA melanom der er blevet helbredt, er berettigede.

For fase II gruppe 5: Tilstedeværelse eller historie af en anden malign sygdom end NSCLC, der er blevet diagnosticeret og/eller krævet behandling inden for de seneste 3 år. Undtagelser fra denne udelukkelse omfatter fuldstændigt resekeret basalcelle- og pladecellehudcancer og fuldstændigt resekeret carcinom in situ af enhver type.

• Gennemgået en knoglemarvs- eller organtransplantation.
• Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) seropositivitet (HIV-test er ikke obligatorisk).

For gruppe 5: Deltagere med kendt historie om at være testet positive for human immundefektvirus (HIV)-infektion og med en historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS), der definerer opportunistiske infektioner i de sidste 12 måneder forud for den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal udelukkes

• Patienter, der samtidig får immunsuppressive midler eller kroniske kortikosteroider, bruger på tidspunktet for undersøgelsens start, undtagen til kontrol af hjernemetastaser, topiske applikationer, inhalationsspray, øjendråber eller lokale injektioner
• Patienter med klinisk signifikant, ukontrolleret kardiovaskulær sygdom
• Tilstedeværelse eller historie af interstitiel lungesygdom eller interstitiel pneumonitis
• Patienterne er ikke kommet sig fra alle toksiciteter relateret til tidligere anticancerbehandlinger til grad ≤1 (CTCAE v 4.03)

• Deltagere i fase Ib og fase II gruppe 1 til 4: Patienter har laboratorieværdier uden for rækkevidde defineret som

  1. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5 x 109/L (1,5 x 103/µL)
  2. Hæmoglobin (Hb) <9 g/dL (90 g/L)
  3. Blodplader (PLT) <75 x 109/L (75 x 103/µL)
  4. Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN).
  5. AST og/eller ALAT >3 x ULN
  6. Patienter med levermetastaser er muligvis ikke inkluderet, hvis ASAT og/eller ALAT >5 xULN
  7. Alkalisk fosfatase (ALP) >5 xULN
  8. Beregnet kreatininclearance < 45 ml/min (0,75 ml/sek.) ved hjælp af Cockroft-Gault formel
  9. Asymptomatisk serumamylase eller lipase > grad 2
  10. Serumamylase eller serumlipase CTCAE grad ≥ 1 med tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller pancreasskade (f.eks. forhøjet P-amylase, unormale billeddiagnostiske fund af bugspytkirtlen osv.)

Deltagere i fase II gruppe 5 har laboratorieværdier uden for rækkevidde defineret som:

1. Absolut neutrofiltal (ANC) <1,5 x 109/L (1,5 x 103/μL) uden vækstfaktorstøtte
2. Hæmoglobin (Hgb) <9 g/dL (90 g/L)
3. Blodplader (PLT) <100 x 109/L (100 x 103/μL)
4. Total bilirubin >1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
5. ASAT og/eller ALAT > 2,5 x ULN bortset fra deltagere med levermetastaser, som muligvis ikke inkluderes, hvis ASAT og/eller ALAT > 5 x ULN
6. Alkalisk fosfatase (ALP) >5 xULN
7. Beregnet kreatininclearance (ved hjælp af Cockcroft-Gault formel) < 50 ml/min.
8. Asymptomatisk serumamylaseforhøjelse grad 1 og 2 er tilladt, hvis det i begyndelsen af ​​undersøgelsen bekræftes, at der ikke er tegn og/eller symptomer, der tyder på pancreatitis eller pancreasskade
9. Serumlipase > ULN - Patienter har følgende laboratorieværdier uden for laboratoriets normale grænser eller kan ikke korrigeres til inden for normale grænser med tilskud under screening: Kalium, Magnesium, Fosfor, Total calcium (korrigeret for serumalbumin)

Andre protokoldefinerede inklusions-/udelukkelseskriterier kan være gældende.