Исследование безопасности и эффективности EGFR-TKI EGF816 в комбинации с ингибитором cMET INC280 у взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутацией EGFR.

Ключевые критерии включения:

• Участники групп 1–4 фазы Ib и фазы II с подтвержденным гистологически, местнораспространенным или рецидивирующим (стадия IIIB, которым не подходит комбинированное лечение) или метастатическим (стадия IV) НМРЛ Участники фазы II группы 5 должны иметь стадию IIIB/IIIC (не поддается лечебной хирургии, химиолучевой или лучевой терапии) или IV стадия НМРЛ
• Участники групп с 1 по 4 Фазы Ib и Фазы II должны иметь локально задокументированную мутацию EGFR L858R и/или ex19del или охарактеризованную de novo мутацию EGFR T790M (или другие редкие активирующие мутации, которые придают чувствительность к ингибиторам EGFR 1-го и 2-го поколения (например, L861Q, G719X, S768I) или охарактеризованная мутация de novo EGFRT790M.
• Наличие по крайней мере одного измеримого поражения в соответствии с RECIST v.1.1
• Статус производительности ECOG ≤1
• Пациенты должны быть обследованы на HBV. Пациенты, которые HBsAg-позитивны или HBV-ДНК-положительны, должны быть готовы и способны пройти противовирусную терапию за 1-2 недели до 1-й дозы лечения EGF816 и продолжать противовирусную терапию в течение как минимум 4 недель после последней дозы EGF816.
• Пациенты должны быть обследованы на ВГС. Пациенты должны иметь отрицательный результат на антитела к гепатиту С (антитела к гепатиту С) или быть положительными по антителам к гепатиту С, но с неопределяемым уровнем РНК вируса гепатита С. Примечание: пациенты с определяемой РНК ВГС не подходят для участия в исследовании.
• Только фаза Ib: подтверждено прогрессирование заболевания в соответствии с RECIST v1.1 при непрерывном лечении ИТК EGFR (например, эрлотиниб, гефитиниб или афатиниб).
• Фаза II Группа 1 (мутация EGFR, любой T790M, любой c-MET, противоопухолевый 2/4L, устойчивый к TKI EGFR): пациенты продемонстрировали документально подтвержденную клиническую пользу (CR (любая продолжительность), PR (любая продолжительность) или SD в течение не менее 6 месяцев) на предшествующем TKI EGFR (например, эрлотиниб, гефитиниб или афатиниб, а затем продемонстрировали прогрессирование в соответствии с RECIST v1.1.
• Фаза II, группа 2 (мутация EGFR, de novo T790M, любой c-MET, 1/3 л противоопухолевого препарата, EGFR TKI naïve): пациенты с прогрессирующим НМРЛ, которые ранее не получали какой-либо терапии, которая, как известно, ингибирует EGFR и содержит мутацию de novo T790M.
• Фаза II Группа 3 (мутация EGFR, отрицательный T790M, любой c-MET, 1L противоопухолевый): пациенты должны иметь мутацию, активирующую EGFR, и должны быть наивными в любой линии системной противоопухолевой терапии в расширенных условиях.
• Фаза II, группа 4 (мутация EGFR, любой T790M, любой c-MET, 1L (нелеченый), 2//3L противоопухолевый): все пациенты должны иметь активирующую мутацию EGFR, а пациенты с 2/3L должны быть неэффективны (определяется как непереносимость лечение или подтвержденное прогрессирование заболевания) максимум 2 предшествующие линии противоопухолевой терапии в расширенных условиях

• Фаза II, только группа 5: гистологически или цитологически подтвержденный диагноз НМРЛ (за исключением плоскоклеточного рака) со всеми следующими признаками:

  1. Известно, что мутации EGFR связаны с чувствительностью EGFR к TKI. Это должно быть оценено как часть стандарта лечения участника с помощью утвержденного теста на мутации EGFR в соответствии с местными правилами. Экзон 19 del, L858R, либо отдельно, либо в сочетании с другой мутацией чувствительности EGFR, оцениваемой лабораторией США, сертифицированной в соответствии с Поправками к улучшению клинических лабораторий (CLIA), или аккредитованной местной лабораторией за пределами США, должен быть задокументирован в исходных документах участника, прежде чем участник может быть согласился на предварительный скрининг статуса амплификации МЕТ.
  2. Отрицательный статус EGFR T790M для участников с прогрессированием при применении ИТК EGFR первого или второго поколения или ИТК EGFR третьего поколения, отличного от осимертиниба, по результатам исследования тканей, полученным в сертифицированной CLIA лаборатории США или аккредитованной местной лаборатории за пределами США, валидированный тест в соответствии с местным законодательством.
  3. Амплификация гена MET, определяемая как: Число копий гена (GCN) ≥ 5 на тканевый результат, полученный в лаборатории США, сертифицированной CLIA, или в аккредитованной местной лаборатории за пределами США с помощью теста, утвержденного в соответствии с местными нормами, результаты которого задокументированы в первичные документы участников.
  4. Гистологическая трансформация НМРЛ в мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) после предыдущего лечения ИТК EGFR исключена.
• Участники должны были прогрессировать на одной из предшествующих линий терапии либо к ИТК EGFR первого/второго поколения, осимертинибу, либо к другим ИТК EGFR третьего поколения для распространенного/метастатического заболевания (стадия IIIB/IIIC [не поддающаяся лечебной хирургии, химиолучевой или лучевой терапии или стадия IV НМРЛ). ).

Ключевые критерии исключения:

• Фаза 1б:

  • Более одной предшествующей линии лечения эрлотинибом, гефитинибом или афатинибом
  • Предшествующее лечение любым исследуемым агентом, о котором известно, что он ингибирует EGFR (мутантный или дикий тип)
  • Пациенты, получившие более трех предшествующих линий противоопухолевой терапии (включая ИТК EGFR) в расширенных условиях.

• Фаза II, группа 1 (EGFRmut, любой T790M, любой c-MET, 2/4L противоопухолевый, устойчивый к EGFR TKI):

  • Более 3 предшествующих линий системной противоопухолевой терапии (включая ИТК EGFR) в продвинутых условиях
  • Более 1 предыдущей линии лечения с использованием ИТК EGFR 1-го или 2-го поколения (например, эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб) в расширенном варианте
  • Предшествующее лечение исследуемым или продаваемым ИТК EGFR 3-го поколения (например, АЗД9291, СО-1686, АСП8273, ЭГФ816)
  • Предшествующее лечение исследуемым или имеющимся в продаже агентом, о котором известно, что он ингибирует EGFR (например, Терапия моноклональными антителами EGF, двойным ингибитором TKI).

• Фаза II, группа 2 (EGFRmut, de novo T790M, любой c-MET, 1/3 л противоопухолевого препарата, EGFR TKI, наивный):

  • Более двух предыдущих линий системной противоопухолевой терапии в расширенных условиях
  • Предшествующее лечение исследуемым или имеющимся в продаже агентом, который ингибирует EGFR. Ингибиторы EGFR включают (но не ограничиваются ими) все поколения TKI EGFR (например, эрлотиниб, гефитиниб, афатиниб, AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816) или другую терапию моноклональными антителами против EGFR или EGFR или двойными ингибиторами TKI.

• Фаза II, группа 3 (EGFRmut, T790M отрицательный, любой c-MET, 1 л противоопухолевого):

  • Мутация de novo EGFR T790M, идентифицированная центральной оценкой
  • Предшествующее лечение любой системной противоопухолевой терапией в запущенных случаях (стадия НМРЛ IIIB или IV. Допускаются пациенты, получившие только один цикл противоопухолевой терапии в расширенном варианте).

• Фаза II, группа 4 (EGFRmut, любой T790M, любой c-MET, 1/3 л противоопухолевого):

  • Более 2 предшествующих линий системной противоопухолевой терапии в расширенных условиях
  • Предшествующее лечение исследуемым или продаваемым ИТК EGFR 3-го поколения (например, АЗД9291, СО-1686, АСП8273, ЭГФ816)
  • Предшествующее лечение исследуемым или имеющимся в продаже агентом, о котором известно, что он ингибирует EGFR (например, Терапия моноклональными антителами EGF, двойным ингибитором TKI).
  • Предшествующее лечение ингибитором c-MET или терапией, направленной на HGF.
  • Пациенты с симптоматическими метастазами в головной мозг.
• Фаза II Группа 5: участники с симптоматическими метастазами в центральной нервной системе (ЦНС), которые неврологически нестабильны или которым потребовалось увеличение дозы стероидов в течение 2 недель до включения в исследование для лечения симптомов ЦНС.
• Наличие или история другого злокачественного новообразования. Исключение: пациенты без признаков заболевания в течение 3 лет или пациенты с адекватно пролеченной карциномой in situ шейки матки в анамнезе, полностью резецированной базальноклеточной или плоскоклеточной карциномой, немеланоматозным раком кожи, меланомой стадии IA в анамнезе. которые были вылечены, имеют право.

Для фазы II, группа 5: наличие или наличие в анамнезе злокачественного заболевания, отличного от НМРЛ, которое было диагностировано и/или требовало лечения в течение последних 3 лет. Исключениями из этого исключения являются полностью резецированные базально-клеточный и плоскоклеточный рак кожи, а также полностью резецированные карциномы in situ любого типа.

• Перенесшие трансплантацию костного мозга или паренхиматозных органов.
• Серопозитивность на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) в анамнезе (тестирование на ВИЧ не является обязательным).

Для группы 5: участники с известной историей положительного результата тестирования на инфекцию вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и с историей синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), определяющего оппортунистические инфекции за последние 12 месяцев до первой дозы исследуемого лечения, должны быть исключены.

• Пациенты, получающие сопутствующие иммунодепрессанты или кортикостероиды для длительного применения на момент включения в исследование, за исключением контроля метастазов в головной мозг, местного применения, ингаляционных спреев, глазных капель или местных инъекций.
• Пациенты с клинически значимым неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием
• Наличие или история интерстициального заболевания легких или интерстициального пневмонита
• Пациенты не оправились от всех видов токсичности, связанных с предшествующей противоопухолевой терапией, до степени ≤1 (CTCAE v 4.03).

• Участники фазы Ib и фазы II, группы с 1 по 4: пациенты имеют лабораторные показатели вне допустимого диапазона, определенные как

  1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <1,5 x 109/л (1,5x103/мкл)
  2. Гемоглобин (Hb) <9 г/дл (90 г/л)
  3. Тромбоциты (PLT) <75 x 109/л (75x103/мкл)
  4. Общий билирубин более чем в 1,5 раза превышает верхнюю границу нормы (ВГН).
  5. АСТ и/или АЛТ >3 x ВГН
  6. Пациентов с метастазами в печень нельзя включать, если АСТ и/или АЛТ >5 xВГН
  7. Щелочная фосфатаза (ЩФ) >5 xВГН
  8. Расчетный клиренс креатинина <45 мл/мин (0,75 мл/сек) по формуле Кокрофта-Голта
  9. Бессимптомная сывороточная амилаза или липаза> степени 2
  10. Сывороточная амилаза или сывороточная липаза CTCAE класса ≥ 1 с признаками и/или симптомами, указывающими на панкреатит или повреждение поджелудочной железы (например, повышенный уровень Р-амилазы, аномальные результаты визуализации поджелудочной железы и т. д.)

У участников фазы II, группа 5, лабораторные показатели выходят за пределы допустимого диапазона, определяемого как:

1. Абсолютное количество нейтрофилов (ANC) <1,5 x 109/л (1,5 x 103/мкл) без поддержки фактора роста
2. Гемоглобин (Hgb) <9 г/дл (90 г/л)
3. Тромбоциты (PLT) <100 x 109/л (100 x 103/мкл)
4. Общий билирубин >1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
5. АСТ и/или АЛТ > 2,5 х ВГН, за исключением участников с метастазами в печень, которые могут быть не включены, если АСТ и/или АЛТ > 5 х ВГН
6. Щелочная фосфатаза (ЩФ) >5 xВГН
7. Расчетный клиренс креатинина (по формуле Кокрофта-Голта) < 50 мл/мин.
8. Допускается бессимптомное повышение амилазы сыворотки 1 и 2 степени, если в начале исследования подтверждено отсутствие признаков и/или симптомов, позволяющих предположить панкреатит или повреждение поджелудочной железы.
9. Липаза сыворотки > ВГН. У пациентов следующие лабораторные значения выходят за пределы лабораторных норм или не могут быть скорректированы до нормальных пределов добавками во время скрининга: калий, магний, фосфор, общий кальций (с поправкой на сывороточный альбумин)

Могут применяться другие определенные протоколом критерии включения/исключения.