Badanie bezpieczeństwa i skuteczności EGFR-TKI EGF816 w połączeniu z inhibitorem cMET INC280 u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca z mutacją EGFR.

Kluczowe kryteria włączenia:

• Uczestnicy grup fazy Ib i fazy II od 1 do 4 z udokumentowanym histologicznie, miejscowo zaawansowanym lub nawracającym (stadium IIIB, którzy nie kwalifikują się do leczenia skojarzonego) lub przerzutowym (stadium IV) NSCLC Uczestnicy fazy II grupa 5 muszą mieć stadium IIIB/IIIC (niekwalifikujący się do leczenia chirurgicznego, radiochemioterapii lub radioterapii) lub NSCLC w IV stopniu zaawansowania
• Uczestnicy z grup fazy Ib i fazy II od 1 do 4 muszą mieć lokalnie udokumentowaną mutację EGFR L858R i/lub ex19del lub scharakteryzowaną mutację de novo EGFR T790M (lub inne rzadkie mutacje aktywujące, które nadają wrażliwość na inhibitory EGFR 1. i 2. generacji (np. L861Q, G719X, S768I) lub scharakteryzowaną mutację de novo EGFRT790M.
• Obecność co najmniej jednej mierzalnej zmiany zgodnie z RECIST v.1.1
• Stan sprawności ECOG ≤1
• Pacjenci muszą być badani pod kątem HBV. Pacjenci z dodatnim wynikiem HBsAg lub HBV-DNA muszą być chętni i zdolni do podjęcia leczenia przeciwwirusowego 1-2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki EGF816 i kontynuować leczenie przeciwwirusowe przez co najmniej 4 tygodnie po ostatniej dawce EGF816.
• Pacjenci muszą być badani w kierunku HCV. Pacjenci muszą mieć ujemny wynik na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C (HCV Ab) lub być dodatni na obecność przeciwciał HCV, ale z niewykrywalnym poziomem HCV-RNA. Uwaga: pacjenci z wykrywalnym HCV-RNA nie kwalifikują się do badania.
• Tylko faza Ib: udokumentowana progresja choroby zgodnie z RECIST v1.1 podczas ciągłego leczenia EGFR TKI (np.: erlotynib, gefitynib lub afatynib).
• Tylko grupa 1 fazy II (EGFRmut, dowolny T790M, dowolny c-MET, 2/4L lek przeciwnowotworowy, EGFR oporny na TKI): Pacjenci wykazywali udokumentowaną korzyść kliniczną (CR (dowolny czas trwania), PR (dowolny czas trwania) lub SD przez co najmniej 6 miesięcy) na wcześniejsze TKI EGFR (np. erlotynib, gefitynib lub afatynib, a następnie wykazano progresję zgodnie z RECIST v1.1.
• Faza II Grupa 2 (EGFRmut, de novo T790M, dowolny c-MET, 1/3L lek przeciwnowotworowy, EGFR nieleczony wcześniej TKI) Tylko: pacjenci z zaawansowanym NSCLC, którzy nie byli wcześniej leczeni żadną terapią, o której wiadomo, że hamuje EGFR i mutację port de novo T790M.
• Tylko faza II Grupa 3 (EGFRmut, T790M ujemny, jakikolwiek c-MET, 1L lek przeciwnowotworowy): pacjenci muszą posiadać mutację aktywującą EGFR i muszą nie być wcześniej poddani żadnej linii ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej w zaawansowanym stadium.
• Faza II Grupa 4 (EGFRmut, dowolny T790M, dowolny c-MET, 1L (nieleczeni wcześniej), 2//3L leki przeciwnowotworowe): wszyscy pacjenci muszą posiadać mutację aktywującą EGFR, a pacjenci 2/3L muszą mieć niepowodzenie (zdefiniowane jako nietolerancja leczenia lub udokumentowanej progresji choroby) maksymalnie 2 wcześniejsze linie leczenia przeciwnowotworowego w zaawansowanym stadium

• Tylko faza II Grupa 5: Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie NSCLC (z wyłączeniem raka płaskonabłonkowego) ze wszystkimi poniższymi cechami:

  1. Mutacje EGFR, o których wiadomo, że są związane z wrażliwością EGFR na TKI. Należy to ocenić jako część standardu opieki uczestnika za pomocą zwalidowanego testu na mutacje EGFR, zgodnie z lokalnymi przepisami. Exon 19 del, L858R, sam lub w połączeniu z inną mutacją wrażliwości EGFR ocenioną przez laboratorium USA certyfikowane przez Clinical Laboratory Improvement Poprawki (CLIA) lub akredytowane laboratorium lokalne poza USA, musi zostać udokumentowane w dokumentach źródłowych uczestnika, zanim uczestnik będzie mógł zostać wyraził zgodę na wstępne badania przesiewowe pod kątem statusu amplifikacji MET.
  2. Negatywny status EGFR T790M dla uczestników, którzy uzyskali progresję podczas leczenia TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji lub TKI EGFR trzeciej generacji innej niż ozymertynib, zgodnie z wynikiem badania tkankowego z laboratorium USA z certyfikatem CLIA lub akredytowanego laboratorium lokalnego poza USA, przez test zwalidowany zgodnie z lokalnymi przepisami.
  3. Amplifikacja genu MET zdefiniowana jako: Liczba kopii genu (GCN) ≥ 5 na wynik tkankowy uzyskany z laboratorium USA z certyfikatem CLIA lub akredytowanego laboratorium lokalnego poza Stanami Zjednoczonymi za pomocą testu zatwierdzonego zgodnie z lokalnymi przepisami, a wyniki udokumentowane w dokumenty źródłowe uczestników.
  4. Wykluczona jest transformacja histologiczna NSCLC do drobnokomórkowego raka płuca (SCLC) po uprzednim leczeniu EGFR TKI.
• Uczestnicy muszą mieć progresję w jednej wcześniejszej linii leczenia do TKI EGFR pierwszej/drugiej generacji, ozymertynibu lub innych TKI EGFR trzeciej generacji w leczeniu zaawansowanej/przerzutowej choroby (stadium IIIB/IIIC [nienadające się do leczenia chirurgicznego, chemioradioterapii lub radioterapii lub NSCLC w stadium IV ).

Kluczowe kryteria wykluczenia:

• Faza Ib:

  • Więcej niż jedna wcześniejsza linia leczenia erlotynibem, gefitynibem lub afatynibem
  • Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek badanym środkiem, o którym wiadomo, że hamuje EGFR (zmutowany lub typu dzikiego)
  • Pacjenci, którzy otrzymali wcześniej więcej niż trzy linie leczenia przeciwnowotworowego (w tym EGFR TKI) w zaawansowanym stadium.

• Faza II Grupa 1 (EGFRmut, dowolny T790M, dowolny c-MET, 2/4L przeciwnowotworowy, EGFR oporny na TKI):

  • Ponad 3 wcześniejsze linie systemowych terapii przeciwnowotworowych (w tym EGFR TKI) w zaawansowanym stadium
  • Więcej niż 1 poprzednia linia leczenia TKI EGFR 1. lub 2. generacji (np. erlotynib, gefitynib, afatynib) w leczeniu zaawansowanym
  • Wcześniejsze leczenie badanym lub dostępnym na rynku TKI EGFR trzeciej generacji (np. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Wcześniejsze leczenie badanym lub dostępnym na rynku środkiem, o którym wiadomo, że hamuje EGFR (np. terapia przeciwciałem monoklonalnym EGF, podwójny inhibitor TKI).

• Faza II Grupa 2 (EGFRmut, de novo T790M, dowolna c-MET, 1/3L lek przeciwnowotworowy, EGFR bez TKI):

  • Więcej niż dwie poprzednie linie leczenia systemowych terapii przeciwnowotworowych w zaawansowanym stadium
  • Wcześniejsze leczenie badanym lub dostępnym na rynku środkiem, który hamuje EGFR. Inhibitory EGFR obejmują (między innymi) wszystkie generacje EGFR TKI (np. erlotynib, gefitynib, afatynib, AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816) lub inną terapię przeciwciałami monoklonalnymi anty-EGFR lub EGFR lub podwójne inhibitory TKI.

• Faza II Grupa 3 (EGFRmut, T790M ujemny, dowolny c-MET, 1L przeciwnowotworowy):

  • Mutacja de novo EGFR T790M zidentyfikowana na podstawie oceny centralnej
  • Wcześniejsze leczenie jakąkolwiek systemową terapią przeciwnowotworową w zaawansowanym stadium (NSCLC stopień zaawansowania IIIB lub IV. Dopuszcza się pacjentów, którzy otrzymali tylko jeden cykl terapii przeciwnowotworowej w trybie zaawansowanym).

• Faza II Grupa 4 (EGFRmut, dowolny T790M, dowolny c-MET, 1/3L przeciwnowotworowy):

  • Ponad 2 wcześniejsze linie systemowych terapii przeciwnowotworowych w zaawansowanym stadium
  • Wcześniejsze leczenie badanym lub dostępnym na rynku TKI EGFR trzeciej generacji (np. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Wcześniejsze leczenie badanym lub dostępnym na rynku środkiem, o którym wiadomo, że hamuje EGFR (np. terapia przeciwciałem monoklonalnym EGF, podwójny inhibitor TKI).
  • Wcześniejsze leczenie inhibitorem c-MET lub terapią ukierunkowaną na HGF.
  • Pacjenci z objawowymi przerzutami do mózgu.
• Faza II Grupa 5: Uczestnicy z objawowymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy są niestabilni neurologicznie lub wymagali zwiększania dawek steroidów w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badania w celu opanowania objawów ze strony OUN.
• Obecność lub historia innego nowotworu złośliwego. Wyjątek: pacjentki wolne od choroby od 3 lat lub pacjentki z odpowiednio leczonym rakiem szyjki macicy in situ w wywiadzie, całkowicie usuniętym rakiem podstawnokomórkowym lub płaskonabłonkowym, nieczerniakowym rakiem skóry, czerniakiem w stadium IA w wywiadzie które zostało wyleczone, kwalifikują się.

Dla grupy 5 fazy II: Obecność lub historia choroby nowotworowej innej niż NSCLC, którą zdiagnozowano i/lub wymagano leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Wyjątki od tego wykluczenia obejmują całkowicie wycięte raki podstawnokomórkowe i płaskonabłonkowe skóry oraz całkowicie wycięte raki in situ dowolnego typu.

• Przeszedł przeszczep szpiku kostnego lub narządu litego.
• Znana historia seropozytywności ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (badanie na obecność wirusa HIV nie jest obowiązkowe).

Dla grupy 5: Uczestnicy, u których w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki badanego leku należy wykluczyć uczestników z dodatnim wynikiem testu w kierunku zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) oraz zespołem nabytego upośledzenia odporności (AIDS) definiującym zakażenia oportunistyczne w wywiadzie

• Pacjenci otrzymujący jednocześnie leki immunosupresyjne lub przewlekłe kortykosteroidy w momencie włączenia do badania, z wyjątkiem kontroli przerzutów do mózgu, aplikacji miejscowych, aerozoli do inhalacji, kropli do oczu lub wstrzyknięć miejscowych
• Pacjenci z klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobą układu krążenia
• Obecność lub historia śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc
• Pacjenci nie ustąpili po wszystkich toksycznościach związanych z wcześniejszymi terapiami przeciwnowotworowymi do stopnia ≤1 (CTCAE wersja 4.03)

• Uczestnicy w grupach fazy Ib i fazy II od 1 do 4: Pacjenci mają wartości laboratoryjne poza zakresem określone jako

  1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,5 x 109/l (1,5x103/µl)
  2. Hemoglobina (Hb) <9 g/dl (90g/l)
  3. Płytki krwi (PLT) <75 x 109/l (75x103/µl)
  4. Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica normy (GGN).
  5. AspAT i/lub ALT >3 x GGN
  6. Pacjenci z przerzutami do wątroby mogą nie być włączeni, jeśli AST i/lub ALT >5 x GGN
  7. Fosfataza alkaliczna (ALP) >5 x GGN
  8. Obliczony klirens kreatyniny < 45 ml/min (0,75 ml/s) przy użyciu wzoru Cockrofta-Gaulta
  9. Bezobjawowa aktywność amylazy lub lipazy w surowicy > stopnia 2
  10. Amylaza w surowicy lub lipaza w surowicy Stopień CTCAE ≥ 1 z objawami przedmiotowymi i (lub) sugerującymi zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki (np. podwyższona aktywność P-amylazy, nieprawidłowe wyniki badań obrazowych trzustki itp.)

Uczestnicy fazy II Grupa 5 mają wartości laboratoryjne poza zakresem określone jako:

1. Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) <1,5 x 109/l (1,5 x 103/μl) bez wsparcia czynnikiem wzrostu
2. Hemoglobina (Hgb) <9 g/dl (90 g/l)
3. Płytki krwi (PLT) <100 x 109/l (100 x 103/μl)
4. Bilirubina całkowita >1,5 x górna granica normy (GGN)
5. AspAT i/lub ALT > 2,5 x ULN z wyjątkiem uczestników z przerzutami do wątroby, którzy mogą nie zostać włączeni, jeśli AspAT i/lub ALT > 5 x GGN
6. Fosfataza alkaliczna (ALP) >5 x GGN
7. Obliczony klirens kreatyniny (za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta) < 50 ml/min
8. Dopuszczalny jest bezobjawowy wzrost aktywności amylazy w surowicy stopnia 1 i 2, jeżeli na początku badania potwierdzono brak oznak i/lub objawów sugerujących zapalenie trzustki lub uszkodzenie trzustki
9. Lipaza w surowicy > ULN — u pacjentów następujące wartości laboratoryjne wykraczają poza normalne granice laboratoryjne lub nie można ich skorygować do normalnych granic za pomocą suplementów podczas badań przesiewowych: potas, magnez, fosfor, wapń całkowity (skorygowany o albuminę surowicy)

Mogą mieć zastosowanie inne zdefiniowane w protokole kryteria włączenia/wyłączenia.