Studie bezpečnosti a účinnosti EGFR-TKI EGF816 v kombinaci s inhibitorem cMET INC280 u dospělých pacientů s EGFR mutovaným nemalobuněčným karcinomem plic.

Klíčová kritéria pro zařazení:

• Účastníci ve skupinách 1 až 4 fáze Ib a fáze II s histologicky dokumentovaným, lokálně pokročilým nebo recidivujícím (stadium IIIB, kteří nejsou způsobilí pro kombinovanou léčbu) nebo metastatickým (stadium IV) NSCLC Účastníci ve skupině 5 fáze II musí mít stadium IIIB/IIIC (nelze podstoupit kurativní chirurgii, chemoradiaci nebo ozařování) nebo stadium IV NSCLC
• Účastníci Fáze Ib a Fáze II skupin 1 až 4 musí mít lokálně dokumentovanou mutaci EGFR L858R a/nebo ex19del nebo charakterizovanou de novo mutaci EGFR T790M (nebo jiné vzácné aktivační mutace, které udělují citlivost na inhibitory EGFR 1. a 2. generace (např. L861Q, G719X, S768I), nebo charakterizovaná de novo mutace EGFRT790M.
• Přítomnost alespoň jedné měřitelné léze podle RECIST v.1.1
• Stav výkonu ECOG ≤1
• Pacienti musí být vyšetřeni na HBV. Pacienti, kteří jsou buď HBsAg pozitivní, nebo HBV-DNA pozitivní, musí být ochotni a schopni užívat antivirovou terapii 1-2 týdny před 1. dávkou léčby EGF816 a pokračovat v antivirové léčbě po dobu alespoň 4 týdnů po poslední dávce EGF816.
• Pacienti musí být vyšetřeni na HCV. Pacienti musí mít negativní protilátky proti hepatitidě C (HCV Ab) nebo jsou HCV Ab pozitivní, ale s nedetekovatelnou hladinou HCV-RNA. Poznámka: pacienti s detekovatelnou HCV-RNA nejsou způsobilí pro studii.
• Pouze fáze Ib: dokumentovaná progrese onemocnění podle RECIST v1.1 při kontinuální léčbě EGFR TKI (např.: erlotinib, gefitinib nebo afatinib).
• Fáze II Skupina 1 (EGFRmut, jakýkoli T790M, jakýkoli c-MET, 2/4L antineoplastikum, EGFR TKI rezistentní): Pacienti prokázali dokumentovaný klinický přínos (CR (jakékoli trvání), PR (jakékoli trvání) nebo SD po dobu minimálně 6 měsíců) na předchozí EGFR TKI (např. erlotinibu, gefitinibu nebo afatinibu a následně prokázala progresi podle RECIST v1.1.
• Pouze skupina 2 fáze II (EGFRmut, de novo T790M, jakékoli c-MET, 1/3L antineoplastikum, dosud neléčené EGFR TKI): Pacienti s pokročilým NSCLC, kteří nebyli dříve léčeni žádnou terapií, o které je známo, že inhibuje EGFR a obsahují de novo mutaci T790M.
• Pouze skupina 3 fáze II (EGFRmut, T790M negativní, jakékoli c-MET, 1L antineoplastikum): pacienti musí mít aktivační mutaci EGFR a musí být naivní z jakékoli linie systémové antineoplastické terapie v pokročilém nastavení.
• Skupina 4 fáze II (EGFRmut, jakýkoli T790M, jakýkoli c-MET, 1L (neléčebný), 2//3L antineoplastikum): Všichni pacienti musí mít aktivační mutaci EGFR a pacienti u 2/3L musí selhat (definováno jako nesnášenlivost k léčba nebo dokumentovaná progrese onemocnění) maximálně 2 předchozí linie antineoplastické terapie v pokročilém stádiu

• Fáze II pouze skupina 5: Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza NSCLC (kromě spinocelulárního karcinomu) se všemi následujícími:

  1. Mutace EGFR, o kterých je známo, že jsou spojeny s citlivostí EGFR TKI. To musí být posouzeno jako součást standardní péče pro účastníky validovaným testem na mutace EGFR podle místních předpisů. Exon 19 del, L858R, buď samostatně, nebo v kombinaci s jinou mutací citlivosti EGFR hodnocenou laboratoří v USA certifikovanou podle Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA) nebo akreditovanou místní laboratoří mimo USA, musí být zdokumentovány ve zdrojových dokumentech účastníka, než bude možné účastníka souhlasili s předběžným screeningem stavu amplifikace MET.
  2. EGFR T790M negativní stav pro účastníky, kteří progredovali na první nebo druhou generaci EGFR TKI nebo třetí generaci EGFR TKI jinou než osimertinib, podle tkáňového výsledku z laboratoře v USA certifikované CLIA nebo akreditované místní laboratoře mimo USA, validovaný test podle místních předpisů.
  3. Amplifikace genu MET definovaná jako: Počet kopií genu (GCN) ≥ 5 na tkáňový výsledek z laboratoře certifikované CLIA v USA nebo akreditované místní laboratoře mimo USA testem, který je validován podle místních předpisů s výsledky dokumentovanými v zdrojové dokumenty účastníků.
  4. Histologická transformace z NSCLC na malobuněčný karcinom plic (SCLC) po předchozí léčbě EGFR TKI je vyloučena.
• Účastníci musí postoupit na jedné předchozí linii terapie buď na první/druhou generaci EGFR TKI, osimertinib nebo jinou třetí generaci EGFR TKI pro pokročilé/metastatické onemocnění (stadium IIIB/IIIC [nevhodné pro kurativní chirurgii, chemoradiaci nebo ozařování nebo stadium IV NSCLC ).

Klíčová kritéria vyloučení:

• Fáze Ib:

  • Více než jedna předchozí léčebná linie s erlotinibem, gefitinibem nebo afatinibem
  • Předchozí léčba jakýmkoli zkoumaným činidlem, o kterém je známo, že inhibuje EGFR (mutantní nebo divoký typ)
  • Pacienti, kteří dostávali více než tři předchozí řady antineoplastických terapií (včetně EGFR TKI) v pokročilém stádiu.

• Fáze II Skupina 1 (EGFRmut, jakýkoli T790M, jakýkoli c-MET, 2/4L antineoplastikum, rezistentní vůči EGFR TKI):

  • Více než 3 předchozí řady systémových antineoplastických terapií (včetně EGFR TKI) v pokročilém nastavení
  • Více než 1 předchozí léčebná linie s EGFR TKI 1. nebo 2. generace (např. erlotinib, gefitinib, afatinib) v pokročilém nastavení
  • Předchozí léčba testovaným nebo prodávaným EGFR TKI 3. generace (např. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Předchozí léčba zkoumaným nebo prodávaným činidlem, o kterém je známo, že inhibuje EGFR (např. terapie monoklonálními protilátkami EGF, duální inhibitor TKI).

• Fáze II Skupina 2 (EGFRmut, de novo T790M, jakýkoli c-MET, 1/3L antineoplastikum, naivní EGFR TKI):

  • Více než dvě předchozí léčebné linie systémových antineoplastických terapií v pokročilém prostředí
  • Předchozí léčba zkoumaným nebo prodávaným činidlem, které inhibuje EGFR. Inhibitory EGFR zahrnují (avšak bez omezení) všechny generace EGFR TKI (např. erlotinib, gefitinib, afatinib, AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816) nebo jinou terapii monoklonálními protilátkami proti EGFR nebo EGFR nebo duálními inhibitory TKI.

• Fáze II Skupina 3 (EGFRmut, T790M negativní, jakýkoli c-MET, 1L antineoplastikum):

  • De novo mutace EGFR T790M identifikovaná centrálním hodnocením
  • Předchozí léčba jakoukoli systémovou antineoplastickou terapií v pokročilém stádiu (NSCLC stadium IIIB nebo IV. Pacienti, kteří dostali pouze jeden cyklus antineoplastické terapie v pokročilém nastavení, jsou povoleni).

• Fáze II Skupina 4 (EGFRmut, jakýkoli T790M, jakýkoli c-MET, 1/3L antineoplastikum):

  • Více než 2 předchozí řady systémových antineoplastických terapií v pokročilém prostředí
  • Předchozí léčba testovaným nebo prodávaným EGFR TKI 3. generace (např. AZD9291, CO-1686, ASP8273, EGF816)
  • Předchozí léčba zkoumaným nebo prodávaným činidlem, o kterém je známo, že inhibuje EGFR (např. terapie monoklonálními protilátkami EGF, duální inhibitor TKI).
  • Předchozí léčba inhibitorem c-MET nebo terapií cílenou na HGF.
  • Pacienti se symptomatickými mozkovými metastázami.
• Fáze II Skupina 5: Účastníci se symptomatickými metastázami do centrálního nervového systému (CNS), kteří jsou neurologicky nestabilní nebo potřebují zvýšené dávky steroidů během 2 týdnů před vstupem do studie ke zvládnutí symptomů CNS.
• Přítomnost nebo historie jiné malignity. Výjimka: Pacientky, které byly 3 roky bez onemocnění, nebo pacientky s anamnézou adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, kompletně resekovaného bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu, nemelanomatózního karcinomu kůže, anamnéza melanomu stadia IA které byly vyléčeny, jsou způsobilé.

Pro skupinu 5 fáze II: Přítomnost nebo anamnéza maligního onemocnění jiného než NSCLC, které bylo diagnostikováno a/nebo vyžadovalo terapii během posledních 3 let. Výjimky z tohoto vyloučení zahrnují kompletně resekované bazocelulární a spinocelulární karcinomy kůže a kompletně resekovaný karcinom in situ jakéhokoli typu.

• Podstoupil transplantaci kostní dřeně nebo solidního orgánu.
• Známá anamnéza séropozitivity viru lidské imunodeficience (HIV) (testování HIV není povinné).

Pro skupinu 5: Účastníci se známou historií pozitivního testování na infekci virem lidské imunodeficience (HIV) a s anamnézou syndromu získané imunodeficience (AIDS) definujícího oportunní infekce v posledních 12 měsících před první dávkou studijní léčby musí být vyloučeni

• Pacienti současně užívající imunosupresiva nebo chronické kortikosteroidy užívající v době vstupu do studie s výjimkou kontroly mozkových metastáz, topických aplikací, inhalačních sprejů, očních kapek nebo lokálních injekcí
• Pacienti s klinicky významným, nekontrolovaným kardiovaskulárním onemocněním
• Přítomnost nebo anamnéza intersticiálního plicního onemocnění nebo intersticiální pneumonitidy
• Pacienti se nezotavili ze všech toxicit souvisejících s předchozí protinádorovou terapií na stupeň ≤1 (CTCAE v 4.03)

• Účastníci ve skupinách 1 až 4 fáze Ib a fáze II: Pacienti mají laboratorní hodnoty mimo rozsah definovaných jako

  1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/l (1,5 x 103/µL)
  2. Hemoglobin (Hb) <9 g/dl (90 g/l)
  3. Krevní destičky (PLT) <75 x 109/L (75 x 103/µL)
  4. Celkový bilirubin >1,5 x horní hranice normálu (ULN).
  5. AST a/nebo ALT >3 x ULN
  6. Pacienti s metastázami v játrech nemusí být zahrnuti, pokud AST a/nebo ALT >5 x ULN
  7. Alkalická fosfatáza (ALP) >5 x ULN
  8. Vypočtená clearance kreatininu < 45 ml/min (0,75 ml/s) pomocí Cockroft-Gaultova vzorce
  9. Asymptomatická sérová amyláza nebo lipáza > stupeň 2
  10. Sérová amyláza nebo sérová lipáza CTCAE stupeň ≥ 1 se známkami a/nebo příznaky naznačujícími pankreatitidu nebo poškození slinivky břišní (např. zvýšená P-amyláza, abnormální zobrazovací nálezy pankreatu atd.)

Účastníci ve fázi II skupiny 5 mají laboratorní hodnoty mimo rozsah definované jako:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) <1,5 x 109/l (1,5 x 103/μL) bez podpory růstovým faktorem
2. Hemoglobin (Hgb) <9 g/dl (90 g/l)
3. Krevní destičky (PLT) <100 x 109/L (100 x 103/μL)
4. Celkový bilirubin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
5. AST a/nebo ALT > 2,5 x ULN s výjimkou účastníků s jaterními metastázami, kteří nemusí být zahrnuti, pokud AST a/nebo ALT > 5 x ULN
6. Alkalická fosfatáza (ALP) >5 x ULN
7. Vypočtená clearance kreatininu (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) < 50 ml/min
8. Asymptomatické zvýšení sérové ​​amylázy 1. a 2. stupně je povoleno, pokud se na začátku studie potvrdí, že nemá žádné známky a/nebo příznaky naznačující pankreatitidu nebo poškození slinivky břišní
9. Sérová lipáza > ULN – pacienti mají následující laboratorní hodnoty mimo normální laboratorní limity nebo je nelze upravit na normální limity pomocí doplňků během screeningu: draslík, hořčík, fosfor, celkový vápník (upraveno na sérový albumin)

Mohou platit jiná kritéria pro zařazení/vyloučení definovaná protokolem.