Glibentek bij patiënten met neonatale diabetes secundair aan mutaties in K+-ATP-kanalen (NEOGLI)

Neonatale diabetes mellitus (NDM), gekenmerkt door hyperglykemie waarvoor exogene insulinetherapie nodig is, is een zeldzame aandoening die optreedt tijdens de eerste levensmaanden met een geschatte incidentie van 1 op de 12.000 pasgeborenen. We hebben onlangs gepubliceerd dat in ons grote cohort de oorsprong van de ziekte een heterozygote activerende mutatie is van de coderende sequentie van KCNJ11- of ABCC8-genen bij 42% van de patiënten. Deze genen coderen voor de Kir 6.2-subeenheid (KCNJ11-gen) en voor de SUR1-subeenheid (ABCC8-gen) van het ATP-gevoelige K+-kanaal (KATP), waarvan de functie in de bètacel is om een ​​membraandepolarisatie te induceren die de exocytose van insuline-bevattende korrels. Het begrip van het moleculaire substraat van de ziekte heeft de therapie ingrijpend veranderd, waardoor de overstap van insuline-injecties naar orale medicatie met sulfonylureumderivaten mogelijk is geworden. Deze geneesmiddelen binden inderdaad specifiek aan de SUR1-subeenheid, waardoor het sluitvermogen van de KATP wordt vergroot door een ATP-onafhankelijk mechanisme dat de insulinesecretie stimuleert. Samen met anderen hebben we aangetoond dat deze medicijnen efficiënt waren in het vervangen van subcutaan geïnjecteerde insuline bij kinderen of volwassenen met een Kir6.2- of een SUR1-activerende mutatie, waardoor een uitstekende metabole controle van de ziekte mogelijk was zonder de bijwerkingen van insuline (hypoglykemie).

Hoe dan ook, in de meeste landen is glibenclamide niet goedgekeurd voor gebruik bij kinderen door de gezondheidsautoriteiten in frankrijk en het gebruik ervan wordt dan slechts tijdelijk getolereerd in deze specifieke indicatie.

Bovendien is de galenische vorm (pillen) niet geschikt voor kinderen en zeker niet voor zuigelingen. De dosering is te hoog voor de meeste zuigelingen en jonge kinderen of kinderen met neurologische afwijkingen (vaak geassocieerd met dit soort neonatale diabetes) kunnen geen pillen slikken. Het kauwen van de pil kan geen alternatief zijn, aangezien bekend is dat sulfamiden veranderingen in de kleur van het tandglazuur veroorzaken.

De meeste ouders van patiënten moeten de pillen fijnmaken en het poeder in water verdunnen voordat ze het aan hun kind toedienen. Een dergelijk proces volgt niet de aanbevelingen van de toediening en tegenstrijdigheid van medicijnen. Het kan ook de drug cinetic.as veranderen glibenclamide is niet volledig oplosbaar in water.

Na onze succesvolle klinische proef hebben we besloten om deel te nemen aan de ontwikkeling van een galenische vorm die geschikt is voor kinderen. Het bedrijf AMMtek heeft een nieuwe galenica ontwikkeld voor pediatrische patiënten. In een fase 1-onderzoek is aangetoond dat deze nieuwe orale oplossing veilig en effectief is. Het plan voor pediatrisch onderzoek is in juli 2013 gevalideerd door het Europees Geneesmiddelenbureau. Het Franse agentschap voor geneesmiddelen en voeding (ANSM) heeft om een ​​tolerantie- en aanvaardbaarheidsonderzoek gevraagd voordat het toestemming geeft voor gebruik bij kinderen en baby's met neonatale diabetes.

Het doel van deze studie is vervolgens om de tolerantie en aanvaardbaarheid te bepalen van een orale oplossing van glibenclamide (Glinbentek), ontwikkeld en bestemd voor pediatrische patiënten met neonatale diabetes secundair aan mutatie in kaliumkanalen.