Glibentek em Pacientes com Diabetes Neonatal Secundário a Mutações nos Canais K+-ATP (NEOGLI)

O diabetes mellitus neonatal (NDM), caracterizado por hiperglicemia que requer terapia com insulina exógena, é uma condição rara que aparece durante os primeiros meses de vida com uma incidência estimada de 1 em 12.000 recém-nascidos. Publicamos recentemente que, em nossa grande coorte, a origem da doença é uma mutação ativadora heterozigótica da sequência codificadora dos genes KCNJ11 ou ABCC8 em 42% dos pacientes. Esses genes codificam para a subunidade Kir 6.2 (gene KCNJ11) e para a subunidade SUR1 (gene ABCC8) do canal de K+ sensível a ATP (KATP) cuja função na célula beta é induzir uma despolarização da membrana desencadeando a exocitose de células contendo insulina grânulos. A compreensão do substrato molecular da doença modificou profundamente a terapêutica, permitindo a passagem das injeções de insulina para uma medicação oral com sulfoniluréias. De fato, essas drogas se ligam especificamente à subunidade SUR1, aumentando a capacidade de fechamento do KATP por mecanismos independentes de ATP, estimulando a secreção de insulina. Juntamente com outros, demonstramos que essas drogas foram eficazes na substituição da insulina subcutânea injetada em crianças ou adultos com uma mutação ativadora Kir6.2 ou SUR1 permitindo um excelente controle metabólico da doença sem os efeitos colaterais da insulina (hipoglicemia).

De qualquer forma, na maioria dos países, a glibenclamida não foi aprovada para uso em crianças pelas autoridades de saúde da França e seu uso é tolerado apenas temporariamente nesta indicação específica.

Além disso, a sua forma galénica (pílulas) não é adequada para crianças e especialmente para lactentes. A dosagem é muito alta para a maioria dos lactentes e crianças pequenas ou com problemas neurológicos (frequentemente associados a este tipo de diabetes neonatal) que não conseguem engolir comprimidos. Mastigar a pílula não pode ser uma alternativa, pois as sulfamidas são conhecidas por induzir alterações na cor do esmalte dos dentes.

A maioria dos pais dos pacientes precisa esmagar os comprimidos e diluir o pó em água antes de administrá-lo ao filho. Tal processo não segue recomendações de administração de medicamentos e contraindicação. Também pode alterar a droga cinetic.as A glibenclamida não é completamente solúvel em água.

Depois do nosso ensaio clínico bem sucedido, decidimos então fazer parte do desenvolvimento de uma forma de galenice adequada para crianças. A empresa AMMtek criou uma nova galénica dedicada aos doentes pediátricos. Esta nova solução oral demonstrou ser segura e eficaz em um estudo de fase 1. O seu plano de investigação pediátrica foi validado em julho de 2013 pela agência europeia de medicamentos. A agência francesa de medicamentos e alimentos (ANSM) solicitou um estudo de tolerância e aceitabilidade antes de dar sua aprovação para uso em crianças e bebês com diabetes neonatal.

O objetivo deste estudo é então determinar a tolerância e aceitabilidade de uma solução oral de glibenclamida (Glinbentek) desenvolvida e dedicada a pacientes pediátricos com diabetes neonatal secundária a mutação nos canais de potássio.