Glibentek en pacientes con diabetes neonatal secundaria a mutaciones en los canales K+-ATP (NEOGLI)

La diabetes mellitus neonatal (NDM), caracterizada por hiperglucemia que requiere terapia con insulina exógena, es una condición rara que aparece durante los primeros meses de vida con una incidencia estimada de 1 de cada 12000 recién nacidos. Recientemente publicamos que en nuestra gran cohorte, el origen de la enfermedad es una mutación activadora heterocigota de la secuencia codificante de los genes KCNJ11 o ABCC8 en el 42% de los pacientes. Estos genes codifican para la subunidad Kir 6.2 (gen KCNJ11) y para la subunidad SUR1 (gen ABCC8) del canal de K+ sensible a ATP (KATP) cuya función en la célula beta es inducir una despolarización de la membrana desencadenando la exocitosis de insulina que contiene gránulos La comprensión del sustrato molecular de la enfermedad ha cambiado profundamente la terapia, permitiendo el cambio de inyecciones de insulina a una medicación oral con sulfonilureas. De hecho, estos fármacos se unen específicamente a la subunidad SUR1 aumentando la capacidad de cierre de KATP mediante mecanismos independientes de ATP que estimulan la secreción de insulina. Junto con otros, demostramos que estos fármacos eran eficaces en el reemplazo de la insulina inyectada por vía subcutánea en niños o adultos con una mutación activadora de Kir6.2 o SUR1, lo que permitía un excelente control metabólico de la enfermedad sin los efectos secundarios de la insulina (hipoglucemia).

De todos modos, en la mayoría de los países, la glibenclamida no ha sido aprobada para su uso en niños por las autoridades sanitarias de Francia y su uso solo se tolera temporalmente en esta indicación específica.

Además su forma galénica (pastillas) no es apta para niños y especialmente para lactantes. La dosis es demasiado alta para la mayoría de los bebés y niños pequeños o niños con defectos neurológicos (frecuentemente asociados con este tipo de diabetes neonatal) que no pueden tragar pastillas. Masticar la pastilla no puede ser una alternativa ya que se sabe que las sulfamidas inducen alteraciones del color del esmalte dental.

La mayoría de los padres de los pacientes tienen que triturar las pastillas y diluir el polvo en agua antes de dárselo a su hijo. Dicho proceso no sigue recomendaciones de administración y contradicción de medicamentos. También puede alterar la cinética de la droga. la glibenclamida no es completamente soluble en agua.

Después de nuestro exitoso ensayo clínico, decidimos participar en el desarrollo de una forma galénica adecuada para niños. La empresa AMMtek ha creado una nueva galénica dedicada a los pacientes pediátricos. Se ha demostrado que esta nueva solución oral es segura y eficaz en un estudio de fase 1. Su plan de investigación pediátrica ha sido validado en julio de 2013 por la agencia europea del medicamento. La agencia francesa de medicamentos y alimentos (ANSM) solicitó un estudio de tolerancia y aceptabilidad antes de aprobar su uso en niños y bebés con diabetes neonatal.

El objetivo de este estudio es entonces determinar la tolerancia y aceptabilidad de una solución oral de glibenclamida (Glinbentek) desarrollada y dedicada a pacientes pediátricos con diabetes neonatal secundaria a mutación en los canales de potasio.