Glibentek chez les patients atteints de diabète néonatal secondaire à des mutations dans les canaux K+-ATP (NEOGLI)

Le diabète néonatal (NDM), caractérisé par une hyperglycémie nécessitant une insulinothérapie exogène, est une affection rare qui apparaît au cours des premiers mois de la vie avec une incidence estimée à 1 nouveau-né sur 12 000. Nous avons récemment publié que dans notre large cohorte, l'origine de la maladie est une mutation activatrice hétérozygote de la séquence codante des gènes KCNJ11 ou ABCC8 chez 42% des patients. Ces gènes codent pour la sous-unité Kir 6.2 (gène KCNJ11) et pour la sous-unité SUR1 (gène ABCC8) du canal K+ sensible à l'ATP (KATP) dont la fonction dans la cellule bêta est d'induire une dépolarisation membranaire déclenchant l'exocytose des molécules contenant de l'insuline. granulés. La compréhension du substrat moléculaire de la maladie a profondément modifié la thérapie, permettant de passer des injections d'insuline à une médication orale avec des sulfonylurées. En effet, ces médicaments se lient spécifiquement à la sous-unité SUR1 augmentant la capacité de fermeture du KATP par un mécanisme indépendant de l'ATP stimulant la sécrétion d'insuline. Avec d'autres, nous avons démontré que ces médicaments étaient efficaces pour remplacer l'insuline injectée sous-cutanée chez les enfants ou les adultes porteurs d'une mutation activatrice Kir6.2 ou SUR1 permettant un excellent contrôle métabolique de la maladie sans les effets secondaires de l'insuline (hypoglycémie).

Quoi qu'il en soit, dans la plupart des pays, le glibenclamide n'a pas été approuvé pour une utilisation chez l'enfant par les autorités de santé en France et son utilisation n'est alors que temporairement tolérée dans cette indication spécifique.

De plus sa forme galénique (pilules) ne convient pas aux enfants et notamment aux nourrissons. La posologie est trop élevée pour la plupart des nourrissons et des jeunes enfants ou les enfants atteints de troubles neurologiques (fréquemment associés à ce type de diabète néonatal) ne peuvent pas avaler les comprimés. Mâcher la pilule ne peut pas être une alternative car les sulfamides sont connus pour induire des altérations de la couleur de l'émail des dents.

La plupart des parents de patients doivent écraser les pilules et diluer la poudre dans de l'eau avant de l'administrer à leur enfant. Un tel processus ne suit pas les recommandations d'administration et la contradiction des médicaments. Il peut également modifier la cinétique du médicament. le glibenclamide n'est pas complètement soluble dans l'eau.

Après le succès de notre essai clinique, nous avons alors décidé de participer au développement d'une forme galénique adaptée aux enfants. La société AMMtek a créé une nouvelle galénique dédiée aux patients pédiatriques. Cette nouvelle solution buvable s'est révélée sûre et efficace dans une étude de phase 1. Son plan d'investigation pédiatrique a été validé en juillet 2013 par l'agence européenne du médicament. L'Agence française du médicament et de l'alimentation (ANSM) a demandé une étude de tolérance et d'acceptabilité avant de donner son avis d'utilisation chez l'enfant et le nourrisson atteints de diabète néonatal.

L'objectif de cette étude est alors de déterminer la tolérance et l'acceptabilité d'une solution buvable de glibenclamide (Glinbentek) développée et dédiée aux patients pédiatriques atteints de diabète néonatal secondaire à une mutation des canaux potassiques.