Glibentek in pazienti con diabete neonatale secondario a mutazioni nei canali K+-ATP (NEOGLI)

Il diabete mellito neonatale (NDM), caratterizzato da iperglicemia che richiede terapia insulinica esogena, è una condizione rara che compare durante i primi mesi di vita con un'incidenza stimata di 1 su 12000 neonati. Abbiamo recentemente pubblicato che nella nostra ampia coorte, l'origine della malattia è una mutazione attivante eterozigote della sequenza codificante dei geni KCNJ11 o ABCC8 nel 42% dei pazienti. Questi geni codificano per la subunità Kir 6.2 (gene KCNJ11) e per la subunità SUR1 (gene ABCC8) del canale K+ sensibile all'ATP (KATP) la cui funzione nella cellula beta è quella di indurre una depolarizzazione della membrana che innesca l'esocitosi di cellule contenenti insulina granuli. La comprensione del substrato molecolare della malattia ha modificato profondamente la terapia, consentendo il passaggio dalle iniezioni di insulina a una medicazione orale con sulfaniluree. Infatti, questi farmaci si legano specificamente alla subunità SUR1 aumentando la capacità di chiusura del KATP mediante meccanismi indipendenti dall'ATP che stimolano la secrezione di insulina. Insieme ad altri abbiamo dimostrato che questi farmaci erano efficaci nella sostituzione dell'insulina iniettata sottocutanea in bambini o adulti con una mutazione attivante Kir6.2 o SUR1 consentendo un eccellente controllo metabolico della malattia senza gli effetti collaterali dell'insulina (ipoglicemia).

Ad ogni modo, nella maggior parte dei paesi, la glibenclamide non è stata approvata per l'uso nei bambini dalle autorità sanitarie francesi e il suo uso è quindi tollerato solo temporaneamente in questa specifica indicazione.

Inoltre la sua forma galenica (pillole) non è adatta ai bambini e soprattutto ai neonati. Il dosaggio è troppo alto per la maggior parte dei neonati e dei bambini piccoli o con difetti neurologici (spesso associati a questo tipo di diabete neonatale) che non possono inghiottire le pillole. Masticare la pillola non può essere un'alternativa in quanto è noto che i sulfamidici inducono alterazioni del colore dello smalto dei denti.

La maggior parte dei genitori dei pazienti deve frantumare le pillole e diluire la polvere in acqua prima di somministrarla al bambino. Tale processo non segue le raccomandazioni di somministrazione e la contraddizione della medicina. Può anche alterare la cinetica del farmaco la glibenclamide non è completamente solubile in acqua.

Dopo il successo della nostra sperimentazione clinica, abbiamo deciso di partecipare allo sviluppo di una forma di galenice adatta ai bambini. L'azienda AMMtek ha creato una nuova galenica dedicata ai pazienti pediatrici. Questa nuova soluzione orale si è dimostrata sicura ed efficace in uno studio di fase 1. Il suo piano di indagine pediatrica è stato convalidato nel luglio 2013 dall'Agenzia Europea dei Medicinali. L'agenzia francese per la droga e l'alimentazione (ANSM) ha chiesto uno studio di tolleranza e accettabilità prima di dare la sua approvazione per l'uso nei bambini e nei neonati con diabete neonatale.

Lo scopo di questo studio è quindi quello di determinare la tolleranza e l'accettabilità di una soluzione orale di glibenclamide (Glinbentek) sviluppata e dedicata a pazienti pediatrici con diabete neonatale secondario a mutazione dei canali del potassio.