Werkzaamheid en veiligheid van GTx-024 bij patiënten met oestrogeenreceptor (ER)+/androgeenreceptor (AR)+ borstkanker

Inclusiecriteria:

• Volwassen vrouwen (≥ 18 jaar) met gemetastaseerd of recidiverend lokaal gevorderd BC, niet vatbaar voor curatieve behandeling door chirurgie of radiotherapie, met objectief bewijs van ziekteprogressie.

  • Vrouwen moeten ≥ 1 eerdere hormonale behandeling(en) hebben gekregen in een gemetastaseerde of adjuvante setting. Als de meest recente hormonale behandeling in de gemetastaseerde setting plaatsvond, moet de duur van de respons (tumorregressie of stabilisatie van de ziekte) op deze specifieke therapiekuur ≥ 6 maanden zijn. Als de meest recente hormonale behandeling adjuvant was, moet de duur van de respons (ziektevrij) op deze specifieke therapiekuur ≥ 3 jaar zijn
• Histologische of cytologische bevestiging van ER+ BC zoals beoordeeld door een plaatselijk laboratorium met behulp van objectglaasjes, paraffineblokken of paraffinemonsters of door medische voorgeschiedenis: ER+ (bevestigd als ER-expressie van meer dan of gelijk aan 1% positieve tumorkernen)
• Menselijke epidermale groeifactorreceptor 2 (HER2)-negatieve tumor door lokaal laboratoriumonderzoek (immunohistochemie [IHC] 0, 1+ ongeacht fluorescentie in situ hybridisatie [FISH] ratio; IHC 2+ met FISH ratio lager dan 2,0 of HER2 gen kopie minder dan 6,0; FISH-ratio van 0, wat duidt op gendeletie, wanneer positieve en negatieve in situ hybridisatie [ISH]-controles aanwezig zijn)
• Beschikbaarheid van in paraffine ingebed of in formaline gefixeerd tumorweefsel; OF, minimaal 10 en maximaal 20 objectglaasjes van gearchiveerd tumorweefsel of nieuwe biopsie, als gearchiveerd weefsel niet beschikbaar is voor centrale laboratoriumbevestiging van AR-status en moleculaire subtypering. Gemetastaseerd tumorweefsel heeft waar mogelijk de voorkeur.

• Postmenopauzale vrouwen. Postmenopauzale status wordt door het National Comprehensive Cancer Network gedefinieerd als:

  • Leeftijd ≥ 55 jaar en een jaar of langer amenorroe
  • Leeftijd < 55 jaar en één jaar of langer amenorroe, met een oestradioltest < 20 pg/ml
  • Leeftijd < 55 jaar en chirurgische menopauze met bilaterale ovariëctomie Opmerking: Ovariële bestraling of behandeling met een luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LH-RH)-agonist (gosereline-acetaat of leuprolide-acetaat) is niet toegestaan ​​voor inductie van ovariële onderdrukking op het moment van screening. Langdurig gebruik (>6 maanden voorafgaand aan de screening) is toegestaan
• Radiologisch of klinisch bewijs (botscan, computertomografie [CT] en magnetische resonantiebeeldvorming [MRI]) van recidief of progressie binnen 30 dagen vóór randomisatie
• Proefpersoon moet ofwel een meetbare ziekte ofwel een niet-meetbare botziekte hebben, volgens RECIST1.1

• Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 cellen/mm3
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 cellen/mm3
  • Hemoglobine (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
  • Serumaspartaataminotransferase (ASAT) en alaninetransaminase (ALAT) ≤ 2,5 bovengrens van het normale bereik (ULN) (of ≤ 5 als levermetastasen aanwezig zijn)
  • Totaal serumbilirubine ≤ 2,0 × ULN (tenzij de proefpersoon het syndroom van Gilbert heeft gedocumenteerd)
  • Alkalische fosfatasewaarden ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bij proefpersonen met levermetastasen)
  • Serumcreatinine ≤ 2,0 mg/dL of 177 µmol/L
  • Internationale genormaliseerde ratio (INR), geactiveerde partiële tromboplastine (aPTT) of partiële tromboplastinetijd (PTT) < 1,5 × ULN (tenzij bij behandeling met anticoagulantia bij screening)
• Proefpersoon heeft een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 of 1
• Proefpersonen met botmetastasen moeten voorafgaand aan en/of tijdens het onderzoek worden behandeld met intraveneuze bisfosfonaten of subcutane denosumab (of de door de onderzoeker geprefereerde standaardbehandeling), tenzij er een contra-indicatie of intolerantie voor deze therapieën bestaat. Voor patiënten die normocalciëmisch zijn, kan de therapie worden gestart op het moment dat de patiënt met het onderzoeksgeneesmiddel begint
• Proefpersoon kan capsules doorslikken
• In staat en bereid om vrijwillige, schriftelijke en ondertekende geïnformeerde toestemming te geven vóór elke screeningprocedure en volgens lokale richtlijnen

Uitsluitingscriteria:

• Eerder > 1 kuur chemotherapie gekregen (exclusief immunotherapieën of gerichte therapieën) voor de behandeling van metastasen

  A. Opmerking: proefpersonen hebben voorafgaand aan de operatie 1 chemokuur gekregen voor de behandeling van lokaal gevorderde ziekte en 1 chemokuur voor de behandeling van gemetastaseerd BC; als een operatie echter niet kon worden uitgevoerd, telt dit als de 1 toegestane chemokuur voorafgaand aan het onderzoek

• Bekende overgevoeligheid voor een van de GTx-024-componenten of proefpersonen die eerder met SARM zijn behandeld

• Proefpersonen met radiografisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS), zoals beoordeeld door CT of MRI die niet goed onder controle zijn (symptomatisch of controle vereisend met continue corticosteroïdtherapie [bijv. Dexamethason])

  A. Opmerking: Proefpersonen met CZS-metastasen mogen deelnemen aan het onderzoek als de CZS-metastasen medisch goed onder controle zijn en stabiel zijn gedurende ten minste 28 dagen na lokale therapie (bestraling, operatie, etc.)

• Radiotherapie binnen 14 dagen voorafgaand aan randomisatie behalve in geval van gelokaliseerde radiotherapie voor analgetische doeleinden of voor lytische laesies met risico op fracturen, die dan binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie kan worden voltooid. Proefpersonen moeten voorafgaand aan randomisatie zijn hersteld van radiotherapie-toxiciteiten
• Krijgt momenteel hormoonvervangende therapie, tenzij stopgezet voorafgaand aan de screening
• Proefpersonen positief voor het humaan immunodeficiëntievirus (hiv)

• De proefpersoon heeft een bijkomende medische aandoening die naar de mening van de onderzoeker een adequate therapietrouw of beoordeling van de onderzoeksbehandeling verhindert, of het risico van de proefpersoon vergroot, zoals maar niet beperkt tot:

  • Myocardinfarct of arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden voorafgaand aan de uitgangswaarde of ernstige of onstabiele angina, ziekte van de New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV, of een QTcB-interval (gecorrigeerd volgens de formule van Bazett) > 470 msec
  • Ernstige ongecontroleerde hartritmestoornis graad II of hoger volgens NYHA
  • Ongecontroleerde hypertensie (systolisch > 150 en/of diastolisch > 100 mm Hg)
  • Acute en chronische, actieve infectieziekten en niet-kwaadaardige medische ziekten die niet onder controle zijn of waarvan de controle in gevaar kan komen door de complicaties van deze onderzoekstherapie
  • Aantasting van de gastro-intestinale functie of gastro-intestinale ziekte die de absorptie van onderzoeksgeneesmiddelen significant kan veranderen (bijv. ulceratieve ziekte, ongecontroleerde misselijkheid, braken, diarree, malabsorptiesyndroom)
  • Een andere actieve kanker (exclusief adequaat behandeld basaalcelcarcinoom of cervicale intra-epitheliale neoplasie [CIN]/cervicaal carcinoom in situ of melanoom in situ). Een voorgeschiedenis van andere vormen van kanker is toegestaan ​​zolang er in de voorafgaande 5 jaar geen actieve ziekte is
• Grote operatie binnen 28 dagen voor randomisatie
• Positieve infectie met hepatitis B-virus (HBV) en/of hepatitis C-virus (HCV) bij screening
• Geschiedenis van niet-naleving van medische regimes
• Proefpersonen die het protocol niet willen of kunnen naleven
• Proefpersoon wordt momenteel behandeld met een middel dat op de lijst met verboden medicijnen staat
• Behandeling met elk onderzoeksproduct binnen < 4 halfwaardetijden voor elk afzonderlijk onderzoeksproduct OF 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Huidige behandeling met intraveneus bisfosfonaat of denosumab met verhoogd serumcalcium gecorrigeerd voor albumine of geïoniseerd calciumgehalte buiten de institutionele normale grenzen bij screening