Wirksamkeit und Sicherheit von GTx-024 bei Patienten mit Östrogenrezeptor (ER)+/Androgenrezeptor (AR)+ Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Erwachsene Frauen (≥ 18 Jahre) mit metastasiertem oder rezidivierendem lokal fortgeschrittenem BC, die einer kurativen Behandlung durch Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich sind, mit objektivem Nachweis einer Krankheitsprogression.

  • Frauen müssen ≥ 1 vorherige Hormonbehandlung(en) im metastasierten oder adjuvanten Setting erhalten haben. Wenn die letzte Hormonbehandlung im metastasierten Setting stattfand, muss die Dauer des Ansprechens (Tumorregression oder Stabilisierung der Erkrankung) auf diesen spezifischen Therapieverlauf ≥ 6 Monate betragen. Wenn die letzte Hormonbehandlung adjuvant erfolgte, muss die Dauer des Ansprechens (krankheitsfrei) auf diesen spezifischen Therapieverlauf ≥ 3 Jahre betragen
• Histologische oder zytologische Bestätigung von ER+ BC, wie von einem örtlichen Labor anhand von Objektträgern, Paraffinblöcken oder Paraffinproben oder anhand der Krankengeschichte festgestellt: ER+ (bestätigt als ER-Expression von mehr als oder gleich 1 % positiver Tumorkerne)
• Humaner epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor 2 (HER2)-negativer Tumor durch lokale Labortests (Immunhistochemie [IHC] 0, 1+ unabhängig vom Verhältnis der Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung [FISH]; IHC 2+ mit einem FISH-Verhältnis von weniger als 2,0 oder HER2-Genkopie weniger als 6,0; FISH-Verhältnis von 0, was auf eine Gendeletion hinweist, wenn positive und negative In-situ-Hybridisierungskontrollen [ISH] vorhanden sind)
• Verfügbarkeit von in Paraffin eingebettetem oder formalinfixiertem Tumorgewebe; ODER mindestens 10 und bis zu 20 Schnitte mit archiviertem Tumorgewebe oder neuer Biopsie, wenn archiviertes Gewebe nicht für die zentrale Laborbestätigung des AR-Status und die molekulare Subtypisierung verfügbar ist. Wenn möglich, wird metastatisches Tumorgewebe bevorzugt.

• Frauen nach der Menopause. Der postmenopausale Status wird vom National Comprehensive Cancer Network wie folgt definiert:

  • Alter ≥ 55 Jahre und mindestens ein Jahr Amenorrhoe
  • Alter < 55 Jahre und mindestens ein Jahr Amenorrhoe mit einem Östradiol-Assay < 20 pg/ml
  • Alter < 55 Jahre und operative Menopause mit beidseitiger Ovarektomie a. Hinweis: Eine ovarielle Bestrahlung oder Behandlung mit einem Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LH-RH) (Goserelinacetat oder Leuprolidacetat) ist zur Induktion einer ovariellen Suppression zum Zeitpunkt des Screenings nicht zulässig. Eine Langzeitanwendung (>6 Monate vor dem Screening) ist zulässig
• Radiologischer oder klinischer Nachweis (Knochenscan, Computertomographie [CT] und Magnetresonanztomographie [MRT]) eines Wiederauftretens oder Fortschreitens innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung
• Das Subjekt muss gemäß RECIST1.1 entweder eine messbare Krankheit oder eine nicht messbare Knochenkrankheit haben

• Angemessene Organfunktion wie gezeigt durch:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500 Zellen/mm3
  • Thrombozytenzahl ≥ 100.000 Zellen/mm3
  • Hämoglobin (Hgb) ≥ 9,0 g/dl
  • Serum-Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Transaminase (ALT) ≤ 2,5 Obergrenze des Normalbereichs (ULN) (oder ≤ 5, wenn Lebermetastasen vorhanden sind)
  • Gesamtserumbilirubin ≤ 2,0 × ULN (es sei denn, der Proband hat ein dokumentiertes Gilbert-Syndrom)
  • Alkalische Phosphatase-Spiegel ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
  • Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL oder 177 µmol/L
  • International Normalized Ratio (INR), aktiviertes partielles Thromboplastin (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit (PTT) < 1,5 × ULN (außer bei gerinnungshemmender Behandlung beim Screening)
• Der Proband hat einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Patienten mit Knochenmetastasen sollten vor und/oder während der Studie mit intravenösen Bisphosphonaten oder subkutanem Denosumab (oder dem vom Prüfarzt bevorzugten Behandlungsstandard) behandelt werden, es sei denn, es besteht eine Kontraindikation oder eine Unverträglichkeit gegenüber diesen Therapien. Bei normokalzämischen Patienten kann die Therapie zu dem Zeitpunkt begonnen werden, zu dem der Patient das Studienmedikament einsetzt
• Das Subjekt kann Kapseln schlucken
• In der Lage und bereit, vor jedem Screening-Verfahren und gemäß den örtlichen Richtlinien eine freiwillige, schriftliche und unterschriebene Einverständniserklärung abzugeben

Ausschlusskriterien:

• Zuvor erhalten > 1 Chemotherapie (ohne Immuntherapien oder zielgerichtete Therapien) zur Behandlung von Metastasen

  A. Hinweis: Die Probanden haben möglicherweise 1 Chemotherapie-Zyklus vor der Operation zur Behandlung einer lokal fortgeschrittenen Erkrankung und 1 Chemotherapie-Zyklus zur Behandlung von metastasiertem BC erhalten; Wenn jedoch eine Operation nicht durchgeführt werden konnte, zählt dies als 1 Chemotherapie-Kurs, der vor dem Studium erlaubt ist

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen eine der GTx-024-Komponenten oder Personen, die zuvor mit SARM behandelt wurden

• Personen mit röntgenologischem Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), wie durch CT oder MRT beurteilt, die nicht gut kontrolliert sind (symptomatisch oder eine Kontrolle mit kontinuierlicher Kortikosteroidtherapie [z. B. Dexamethason] erfordern)

  A. Hinweis: Probanden mit ZNS-Metastasen dürfen an der Studie teilnehmen, wenn die ZNS-Metastasen medizinisch gut kontrolliert und für mindestens 28 Tage nach Erhalt einer lokalen Therapie (Bestrahlung, Operation usw.) stabil sind.

• Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor der Randomisierung, außer im Falle einer lokalisierten Strahlentherapie zu analgetischen Zwecken oder bei lytischen Läsionen mit Frakturrisiko, die dann innerhalb von 7 Tagen vor der Randomisierung abgeschlossen werden kann. Die Probanden müssen sich vor der Randomisierung von Strahlentherapie-Toxizitäten erholt haben
• Derzeit eine Hormonersatztherapie erhalten, sofern sie nicht vor dem Screening abgebrochen wird
• Probanden, die positiv für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) sind

• Der Proband hat eine begleitende Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes eine angemessene Compliance oder Beurteilung der Studienbehandlung ausschließt oder das Risiko des Probanden erhöht, wie z. B., aber nicht beschränkt auf:

  • Myokardinfarkt oder arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn oder schwere oder instabile Angina pectoris, New York Heart Association (NYHA)-Krankheit der Klassen III oder IV oder ein QTcB-Intervall (korrigiert gemäß der Bazett-Formel) > 470 ms
  • Schwerwiegende unkontrollierte Herzrhythmusstörungen Grad II oder höher gemäß NYHA
  • Unkontrollierter Bluthochdruck (systolisch > 150 und/oder diastolisch > 100 mm Hg)
  • Akute und chronische, aktive Infektionskrankheiten und nicht bösartige medizinische Erkrankungen, die unkontrolliert sind oder deren Kontrolle durch die Komplikationen dieser Studientherapie gefährdet sein könnte
  • Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Magen-Darm-Erkrankung, die die Resorption der Studienmedikamente erheblich verändern können (z. B. Ulzerationen, unkontrollierte Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom)
  • Anderer aktiver Krebs (ausgenommen angemessen behandeltes Basalzellkarzinom oder zervikale intraepitheliale Neoplasie [CIN]/zervikales Karzinom in situ oder Melanom in situ). Andere Krebserkrankungen in der Vorgeschichte sind zulässig, sofern in den letzten 5 Jahren keine aktive Erkrankung aufgetreten ist
• Größere Operation innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
• Positive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) und/oder Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien
• Subjekte, die das Protokoll nicht einhalten wollen oder können
• Das Subjekt wird derzeit mit einem Wirkstoff behandelt, der auf der Liste der verbotenen Medikamente aufgeführt ist
• Behandlung mit einem beliebigen Prüfprodukt innerhalb von < 4 Halbwertszeiten für jedes einzelne Prüfprodukt ODER 28 Tage vor der Randomisierung
• Aktuelle Behandlung mit intravenösem Bisphosphonat oder Denosumab mit erhöhtem Serumkalzium, korrigiert um Albumin- oder ionisierte Kalziumspiegel außerhalb der institutionellen Normalgrenzen beim Screening