- ICH GCP
- Register voor klinische proeven in de VS.
- Klinische proef NCT02554630
Nieuwe mechanismen en benaderingen voor de behandeling van neonatale sepsis
Nieuwe mechanismen en benaderingen voor de behandeling van neonatale sepsis: adjuvante therapieën, gastheermicrobioom en genomische expressie en functionele capaciteit van aangeboren immuuncellen
Sterfte gerelateerd aan neonatale sepsis overschrijdt 1 miljoen sterfgevallen wereldwijd; het hoogste risico op sterfte is bij premature neonaten, vooral neonaten met een laag geboortegewicht (LBW) en neonaten met een zeer laag geboortegewicht (VLBW). De geschatte kosten van de zorg voor deze patiënten bedragen alleen al in de VS ongeveer $ 700 miljoen.
In een poging om het neonatale immuunsysteem te helpen rijpen, zijn verschillende adjuvante therapieën bestudeerd; er zijn er echter geen geïmplementeerd in de klinische praktijk. Een van de meest overwogen doelen voor adjuvante therapie zijn tolachtige receptoren (TLR's). TLR's detecteren geconserveerde moleculaire producten van micro-organismen (lipopolysaccharide (LPS) en initiëren immuniteit en ontsteking. Vroege adjuvante toediening bij VLBW-zuigelingen kan een levensvatbare benadering zijn om de incidentie van vroege en late sepsis te verminderen.
Deze onderzoeksstudie zal de genomische expressie en functionele capaciteit van het immuunsysteem op het moment van geboorte karakteriseren bij zowel voldragen als premature neonaten en bepalen welke eventuele effecten adjuvantia op deze functie hebben. Bovendien zal deze studie proberen te bepalen of de immuunfunctie correleert met bepaalde microbiota.
Studie Overzicht
Toestand
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
Er zullen bloedmonsters worden genomen van drie populaties: te vroeg geboren baby's, voldragen baby's en gezonde volwassen controles. Daarnaast een verzameling meconium (<1 ml) uit de luier van deze voldragen en premature neonaten;
Voldragen pasgeborenen (zwangerschapsduur 37-42 weken) tussen de geboorte en 72 levensuren bij wie bloed is afgenomen voor de volgende klinische indicaties:
A. Bloed zal worden verzameld op 0-72 uur van het leven van pasgeborenen die een staatsmetabolische screening ondergaan of voor geelzucht bij klinische evaluatie. Het monster zal worden verkregen tijdens de metabole screening van de standaardzorgstatus of voor klinische evaluatie van geelzucht. Tijdens de hielpriks krijgt de pasgeborene alleen een extra druppel bloed (500-700 microliter) in een buisje. Bij neonaten wordt tijdens de duur van het onderzoek slechts 1 monster afgenomen.
Prematuur geboren neonaten (zwangerschapsduur 24-37 weken) bestaande uit twee populaties tussen de geboorte en 72 uur leven bij wie bloed is afgenomen voor de volgende klinische indicaties:
- Bloed zal worden verzameld op 0-72 uur van het leven van pasgeborenen die verder gezond zijn en geen aanvullende laboratoriumtests nodig hebben en die metabole screeningen ondergaan of voor evaluatie van geelzucht. Tijdens de hielprik krijgt de pasgeborene alleen een extra druppel bloed (500-700 microliter) in een buisje. Bij neonaten wordt tijdens de duur van het onderzoek slechts 1 monster afgenomen.
- Bij een tweede groep premature neonaten zal bloed worden afgenomen voor complicaties die verband houden met vroeggeboorte (sepsis work-up). Bij een van deze klinische bloedafnames krijgt de neonaat slechts een extra druppel bloed (500-700 microliter) in een buisje.
- Gezonde volwassen controles zullen (4 milleters) bloed laten verzamelen door middel van aderpunctie.
Voor alle baby's, voldragen en te vroeg geboren baby's, worden de volgende gegevens verzameld op het moment van bloedafname: geslacht, zwangerschapsduur, gewicht, geboortemechanisme (vaginale versus keizersnede), aanwijzingen voor infectieuze complicaties (chorioamnionitis, langdurig breken van de vliezen, maternale groep B streptokokkenkolonisatie, hypoglykemie), gebruik van perinatale antibiotica of steroïden, laboratoriumwaarden beschikbaar in het elektronische mediale dossier (CBC, CMP, melkzuur, CRP) en Apgar-scores zullen van elke patiënt worden verzameld. Bovendien zullen de klinische resultaten van deze patiënten, voldragen en te vroeg geboren, worden verzameld tot het moment van ontslag, maar niet langer dan 90 dagen.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Florida
-
Gainesville, Florida, Verenigde Staten, 32610
- UF Health
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Geslachten die in aanmerking komen voor studie
Bemonsteringsmethode
Studie Bevolking
Beschrijving
Premature en terme neonaten van 0-72 uur oud
Inclusiecriteria:
- Toestemming om deel te nemen aan het onderzoek
Uitsluitingscriteria:
- niet-overleefbare toestand
Gezonde volwassen controles
Inclusiecriteria:
- Toestemming om deel te nemen aan het onderzoek
- Leeftijd >18 jaar, <55 jaar
Uitsluitingscriteria:
- Leeftijd <18 jaar, >55 jaar
- Ernstige reeds bestaande orgaandisfunctie
- Oncolytische therapie binnen 14 dagen
- Hiv-positieve status
- Huidig gebruik van chronische steroïden
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
Cohorten en interventies
Groep / Cohort |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Prematuur neonaat
Pasgeborenen met een zwangerschapsduur van 24-37 weken.
Bloedafname zal worden uitgevoerd op het moment van een klinisch vereiste hielprik of bloedafname.
Microfluïdische technieken, waarbij volbloed wordt gebruikt, zullen worden gebruikt om het baseline genomisch profiel en de functionele capaciteit van immuuncellen te karakteriseren.
Adjuvante geneesmiddelen zullen ex-vivo worden gebruikt om te bepalen of adjuvante therapieën de genomische expressie veranderen en de immuunfunctie versterken.
Meconium zal worden verzameld voor microbioomanalyse.
Klinische uitkomsten worden geregistreerd vanuit het elektronisch medisch dossier.
|
Bloed zal ex-vivo worden geïncubeerd met een van de adjuvante therapieën of zonder adjuvans en vervolgens zullen met behulp van microfluïdische technieken het immuungenomisch profiel en de functionele capaciteit van immuuncellen worden beoordeeld.
Andere namen:
Bij alle groepen wordt bloed afgenomen.
|
|
Term Neonaten
Pasgeborenen met een zwangerschapsduur van 37-42 weken.
Bloedafname zal worden uitgevoerd op het moment van een klinisch vereiste hielprik of bloedafname.
Microfluïdische technieken, waarbij volbloed wordt gebruikt, zullen worden gebruikt om het baseline genomisch profiel en de functionele capaciteit van immuuncellen te karakteriseren.
Adjuvante geneesmiddelen zullen ex-vivo worden gebruikt om te bepalen of adjuvante therapieën de genomische expressie veranderen en de immuunfunctie versterken.
Meconium zal worden verzameld voor microbioomanalyse.
Klinische uitkomsten worden geregistreerd vanuit het elektronisch medisch dossier.
|
Bloed zal ex-vivo worden geïncubeerd met een van de adjuvante therapieën of zonder adjuvans en vervolgens zullen met behulp van microfluïdische technieken het immuungenomisch profiel en de functionele capaciteit van immuuncellen worden beoordeeld.
Andere namen:
Bij alle groepen wordt bloed afgenomen.
|
|
Gezonde volwassen controle
Gezonde volwassenen van 18-55 jaar ondergaan een enkele bloedafname door middel van een aderpunctie.
Microfluïdische technieken, waarbij volbloed wordt gebruikt, zullen worden gebruikt om het genomisch profiel en de functionele capaciteit van immuuncellen te evalueren.
Adjuvante geneesmiddelen zullen ex-vivo worden gebruikt om te bepalen of adjuvante therapieën de genomische expressie veranderen en de immuunfunctie versterken.
|
Bloed zal ex-vivo worden geïncubeerd met een van de adjuvante therapieën of zonder adjuvans en vervolgens zullen met behulp van microfluïdische technieken het immuungenomisch profiel en de functionele capaciteit van immuuncellen worden beoordeeld.
Andere namen:
Bij alle groepen wordt bloed afgenomen.
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Genomische analyse
Tijdsspanne: Dag 1
|
Het genomische profiel zal worden geïnterpreteerd met behulp van Ingenuity Pathway Analysis (IPA)-software om functionele voorspellingen te doen.
Daarnaast zal een cytokine-analyse en een evaluatie worden uitgevoerd voor de prevalentie van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) waarvan is aangetoond dat ze correleren met slechtere resultaten in onderzoeken naar sepsis bij volwassenen.
|
Dag 1
|
|
Functionele immunologische analyse
Tijdsspanne: Dag 1
|
Functionele capaciteit zal direct worden bevestigd door chemotaxis te observeren en het genereren van reactieve zuurstofspecies (ROS), snelheid van fagocytose en bacteriedodend vermogen te kwantificeren.
Daarnaast zal een cytokine-analyse en een evaluatie worden uitgevoerd voor de prevalentie van myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC's) waarvan is aangetoond dat ze correleren met slechtere resultaten in onderzoeken naar sepsis bij volwassenen.
|
Dag 1
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Correlatie van de immuunfunctie met klinische resultaten
Tijdsspanne: 90 dagen
|
Het klinisch beloop van deze pasgeborenen zal worden gevolgd voor de incidentie van infectieuze complicaties, waaronder sepsis, zoals blijkt uit kweekresultaten.
Daarom kunnen de onderzoekers bepalen of immunologische tekorten die bij de geboorte aanwezig zijn, correleren met klinische uitkomsten.
|
90 dagen
|
|
Ex-vivo adjuvante therapieën op de immuunfunctie
Tijdsspanne: Dag 1
|
De implementatie van adjuvantia in zowel muizen- als menselijke modellen heeft een verbeterde functie van immuuneffectorcellen aangetoond, evenals in klinische resultaten.
Adjuvante behandeling van muizen met TLR-agonisten stimuleert de rekrutering en functie van polymorfonucleaire leukocyten (PMN), verlaagt de mate van bacteriëmie en verhoogt de overleving bij polymicrobiële en gram-negatieve sepsis.
Vaccinatie met Bacillus Calmette-Guerin (BCG) bij de geboorte vermindert de mortaliteit met 40% bij LBW-zuigelingen tot sepsis (geen tuberculose) in Afrika bezuiden de Sahara.
Met behulp van een ex-vivo ontwerp zullen we de veranderingen in de functionele capaciteit van immuuncellen evalueren.
|
Dag 1
|
|
Ex-vivo adjuvante therapieën effect op genomische expressie van immuuncellen
Tijdsspanne: Dag 1
|
De implementatie van adjuvantia in zowel muizen- als menselijke modellen heeft een verbeterde functie van immuuneffectorcellen aangetoond, evenals in klinische resultaten.
Adjuvante behandeling van muizen met TLR-agonisten stimuleert de rekrutering en functie van polymorfonucleaire leukocyten (PMN), verlaagt de mate van bacteriëmie en verhoogt de overleving bij polymicrobiële en gram-negatieve sepsis.
Vaccinatie met Bacillus Calmette-Guerin (BCG) bij de geboorte vermindert de mortaliteit met 40% bij LBW-zuigelingen tot sepsis (geen tuberculose) in Afrika bezuiden de Sahara.
Gebruikmakend van een ex-vivo ontwerp zullen we de veranderingen in genomische expressie van immuuncellen evalueren.
|
Dag 1
|
|
Microbioom beïnvloedt de immuuncelfunctie
Tijdsspanne: Dag 1
|
Gecorreleerde immuundeficiënties met verschillen in het microbioom op het moment van geboorte zullen worden gedocumenteerd door gebruik te maken van microbiomische verschillen die aanwezig zijn op het moment van geboorte in voldragen vs premature neonaten met behulp van Illumina 16s rRNA-technologie.
Dit systeem maakt gebruik van sterk geconserveerde sequenties tussen bacteriën om bacteriën te identificeren en te classificeren.
De software biedt vervolgens een taxonomische classificatie om een microbiologische handtekening te vinden die specifiek is voor immuundisfunctie.
|
Dag 1
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Shawn Larson, MD, University of Florida
Publicaties en nuttige links
Algemene publicaties
- Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J, Angus DC. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Mar 1;167(5):695-701. doi: 10.1164/rccm.200207-682OC. Epub 2002 Nov 14.
- Lawn JE, Kerber K, Enweronu-Laryea C, Cousens S. 3.6 million neonatal deaths--what is progressing and what is not? Semin Perinatol. 2010 Dec;34(6):371-86. doi: 10.1053/j.semperi.2010.09.011.
- Cuenca AG, Wynn JL, Moldawer LL, Levy O. Role of innate immunity in neonatal infection. Am J Perinatol. 2013 Feb;30(2):105-12. doi: 10.1055/s-0032-1333412. Epub 2013 Jan 7.
- PrabhuDas M, Adkins B, Gans H, King C, Levy O, Ramilo O, Siegrist CA. Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines. Nat Immunol. 2011 Mar;12(3):189-94. doi: 10.1038/ni0311-189. No abstract available.
- Wynn JL, Scumpia PO, Winfield RD, Delano MJ, Kelly-Scumpia K, Barker T, Ungaro R, Levy O, Moldawer LL. Defective innate immunity predisposes murine neonates to poor sepsis outcome but is reversed by TLR agonists. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1750-8. doi: 10.1182/blood-2008-01-130500. Epub 2008 Jun 30.
- Wynn JL, Levy O. Role of innate host defenses in susceptibility to early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010 Jun;37(2):307-37. doi: 10.1016/j.clp.2010.04.001.
- Yost CC, Cody MJ, Harris ES, Thornton NL, McInturff AM, Martinez ML, Chandler NB, Rodesch CK, Albertine KH, Petti CA, Weyrich AS, Zimmerman GA. Impaired neutrophil extracellular trap (NET) formation: a novel innate immune deficiency of human neonates. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6419-27. doi: 10.1182/blood-2008-07-171629. Epub 2009 Feb 12.
- Gessler P, Nebe T, Birle A, Haas N, Kachel W. Neutrophil respiratory burst in term and preterm neonates without signs of infection and in those with increased levels of C-reactive protein. Pediatr Res. 1996 May;39(5):843-8. doi: 10.1203/00006450-199605000-00017.
- Gentile LF, Nacionales DC, Lopez MC, Vanzant E, Cuenca A, Cuenca AG, Ungaro R, Szpila BE, Larson S, Joseph A, Moore FA, Leeuwenburgh C, Baker HV, Moldawer LL, Efron PA. Protective immunity and defects in the neonatal and elderly immune response to sepsis. J Immunol. 2014 Apr 1;192(7):3156-65. doi: 10.4049/jimmunol.1301726. Epub 2014 Mar 3.
- Cuenca AG, Cuenca AL, Gentile LF, Efron PA, Islam S, Moldawer LL, Kays DW, Larson SD. Delayed emergency myelopoiesis following polymicrobial sepsis in neonates. Innate Immun. 2015 May;21(4):386-91. doi: 10.1177/1753425914542445. Epub 2014 Aug 7.
- Sweeney SE, Firestein GS. Primer: signal transduction in rheumatic disease--a clinician's guide. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Nov;3(11):651-60. doi: 10.1038/ncprheum0631.
- Kollmann TR, Crabtree J, Rein-Weston A, Blimkie D, Thommai F, Wang XY, Lavoie PM, Furlong J, Fortuno ES 3rd, Hajjar AM, Hawkins NR, Self SG, Wilson CB. Neonatal innate TLR-mediated responses are distinct from those of adults. J Immunol. 2009 Dec 1;183(11):7150-60. doi: 10.4049/jimmunol.0901481. Epub 2009 Nov 16.
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start
Primaire voltooiing (WERKELIJK)
Studie voltooiing (WERKELIJK)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (SCHATTING)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (WERKELIJK)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- IRB201500447 -N
- R01GM097531 (NIH)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .