Nuevos mecanismos y enfoques para tratar la sepsis neonatal
Mecanismos y enfoques novedosos para tratar la sepsis neonatal: terapias adyuvantes, microbioma del huésped y expresión genómica y capacidad funcional de las células inmunitarias innatas
La mortalidad relacionada con la sepsis neonatal supera el millón de muertes en todo el mundo; el mayor riesgo de mortalidad se encuentra en los recién nacidos prematuros, especialmente en los recién nacidos de bajo peso al nacer (BPN) y de muy bajo peso al nacer (MBPN). El costo estimado del cuidado de estos pacientes es de aproximadamente $700 millones solo en los EE. UU.
En un esfuerzo por ayudar a madurar el sistema inmunitario neonatal, se han estudiado varias terapias adyuvantes; sin embargo, ninguno se ha implementado en la práctica clínica. Uno de los objetivos considerados con más frecuencia para la terapia adyuvante son los receptores tipo toll (TLR). Los TLR detectan productos moleculares conservados de microorganismos (lipopolisacáridos (LPS)) e inician la inmunidad y la inflamación. La administración temprana de adyuvantes en lactantes con MBPN puede ser un enfoque viable para reducir la incidencia de sepsis temprana y tardía.
Este estudio de investigación caracterizará la expresión genómica inmune y la capacidad funcional en el momento del nacimiento en recién nacidos a término y prematuros y determinará qué efectos, si los hay, tienen los adyuvantes en esta función. Además, este estudio buscará determinar si la función inmunológica se correlaciona con cierta microbiota.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Se recolectarán muestras de sangre de tres poblaciones: bebés prematuros, bebés a término y controles de adultos sanos. Además, una colección de meconio (<1 ml) del pañal de estos recién nacidos a término y prematuros;
Recién nacidos a término (edad gestacional de 37 a 42 semanas) entre el nacimiento y las 72 horas de vida a quienes se les extrae sangre para las siguientes indicaciones clínicas:
a. Se recolectará sangre entre las 0 y las 72 horas de vida de los recién nacidos que se someten a exámenes metabólicos estatales o para evaluación clínica de ictericia. La muestra se obtendrá durante el examen metabólico del estado de atención estándar o para la evaluación clínica de la ictericia. Al neonato solo se le colocará una gota adicional de sangre (500-700 microlitros) en un tubo durante las punciones en el talón. A los recién nacidos solo se les extraerá 1 muestra durante la duración del estudio.
Recién nacidos prematuros (edad gestacional de 24 a 37 semanas) que consisten en dos poblaciones entre el nacimiento y las 72 horas de vida a quienes se les extrae sangre para las siguientes indicaciones clínicas:
- Se recolectará sangre entre las 0 y las 72 horas de vida de recién nacidos que, por lo demás, estén sanos y no requieran pruebas de laboratorio adicionales que se sometan a exámenes metabólicos estatales o para evaluación de ictericia. Al neonato solo se le colocará una gota extra de sangre (500-700 microlitros) en un tubo durante la punción del talón. A los recién nacidos solo se les extraerá 1 muestra durante la duración del estudio.
- A un segundo grupo de recién nacidos prematuros se les extraerá sangre por complicaciones relacionadas con la prematuridad (diagnóstico de sepsis). Al neonato solo se le colocará una gota extra de sangre (500-700 microlitros) en un tubo durante una de estas extracciones clínicas de sangre.
- A los controles adultos sanos se les extraerá sangre (4 milímetro) mediante punción venosa.
Para todos los lactantes, a término y prematuros, se recopilarán los siguientes datos en el momento de la extracción de sangre: sexo, edad gestacional, peso, mecanismo de nacimiento (vaginal o cesárea), evidencia de complicación infecciosa (corioamnionitis, ruptura prolongada de membranas, colonización materna por estreptococos del grupo B, hipoglucemia), uso de antibióticos o esteroides perinatales, valores de laboratorio disponibles en el registro médico electrónico (CBC, CMP, ácido láctico, PCR) y puntajes de Apgar se recolectarán de cada paciente. Además, se recopilarán los resultados clínicos de estos pacientes, a término y prematuros, hasta el momento del alta, pero sin exceder los 90 días.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- UF Health
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Recién nacidos prematuros y a término de 0 a 72 horas
Criterios de inclusión:
- Consentimiento para participar en el estudio
Criterio de exclusión:
- condición de no supervivencia
Controles para adultos sanos
Criterios de inclusión:
- Consentimiento para participar en el estudio
- Edad >18 años, <55 años
Criterio de exclusión:
- Edad <18 años, >55 años
- Disfunción orgánica preexistente grave
- Terapia oncolítica dentro de los 14 días.
- estado de VIH positivo
- Uso actual de esteroides crónicos
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
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Recién Nacido Prematuro
Recién nacidos de 24 a 37 semanas de edad gestacional.
La extracción de sangre se realizará en el momento de una punción en el talón o extracción de sangre clínicamente requerida.
Se emplearán técnicas microfluídicas, utilizando sangre total, para caracterizar el perfil genómico de referencia y la capacidad funcional de las células inmunitarias.
Los fármacos adyuvantes se emplearán ex vivo para determinar si las terapias adyuvantes cambian la expresión genómica y refuerzan la función inmunológica.
Se recolectará meconio para el análisis del microbioma.
Los resultados clínicos se registrarán a partir de la historia clínica electrónica.
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La sangre se incubará, ex-vivo, con una de las terapias adyuvantes o sin adyuvante y luego, utilizando técnicas de microfluidos, se evaluará el perfil genómico inmune y la capacidad funcional de las células inmunes.
Otros nombres:
La extracción de sangre se realizará en todos los grupos.
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Recién Nacidos a Término
Recién nacidos de edad gestacional 37-42 semanas.
La extracción de sangre se realizará en el momento de una punción en el talón o extracción de sangre clínicamente requerida.
Se emplearán técnicas microfluídicas, utilizando sangre total, para caracterizar el perfil genómico de referencia y la capacidad funcional de las células inmunitarias.
Los fármacos adyuvantes se emplearán ex vivo para determinar si las terapias adyuvantes cambian la expresión genómica y refuerzan la función inmunológica.
Se recolectará meconio para el análisis del microbioma.
Los resultados clínicos se registrarán a partir de la historia clínica electrónica.
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La sangre se incubará, ex-vivo, con una de las terapias adyuvantes o sin adyuvante y luego, utilizando técnicas de microfluidos, se evaluará el perfil genómico inmune y la capacidad funcional de las células inmunes.
Otros nombres:
La extracción de sangre se realizará en todos los grupos.
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Control de adultos sanos
Adulto sano de 18 a 55 años de edad se someterá a una única extracción de sangre mediante punción venosa.
Se emplearán técnicas microfluídicas, utilizando sangre completa, para evaluar el perfil genómico y la capacidad funcional de las células inmunitarias.
Los fármacos adyuvantes se emplearán ex vivo para determinar si las terapias adyuvantes cambian la expresión genómica y refuerzan la función inmunológica.
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La sangre se incubará, ex-vivo, con una de las terapias adyuvantes o sin adyuvante y luego, utilizando técnicas de microfluidos, se evaluará el perfil genómico inmune y la capacidad funcional de las células inmunes.
Otros nombres:
La extracción de sangre se realizará en todos los grupos.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Análisis genómico
Periodo de tiempo: Día 1
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El perfil genómico se interpretará utilizando el software Ingenuity Pathway Analysis (IPA) para hacer predicciones funcionales.
Además, se realizará un análisis de citocinas y una evaluación de la prevalencia de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que se ha demostrado que se correlacionan con peores resultados en estudios de sepsis en adultos.
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Día 1
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Análisis inmunológico funcional
Periodo de tiempo: Día 1
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La capacidad funcional se confirmará directamente observando la quimiotaxis y cuantificando la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS), la tasa de fagocitosis y la capacidad de matar bacterias.
Además, se realizará un análisis de citocinas y una evaluación de la prevalencia de células supresoras derivadas de mieloides (MDSC) que se ha demostrado que se correlacionan con peores resultados en estudios de sepsis en adultos.
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Día 1
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Correlación de la función inmunológica con los resultados clínicos
Periodo de tiempo: 90 dias
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Se seguirá el curso clínico de estos recién nacidos para determinar la incidencia de complicaciones infecciosas, incluida la sepsis, según lo evidencien los resultados del cultivo.
Por lo tanto, permitir que los investigadores determinen si los déficits inmunológicos presentes al nacer se correlacionan con los resultados clínicos.
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90 dias
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Terapias adyuvantes ex-vivo sobre la función inmunológica
Periodo de tiempo: Día 1
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La implementación de adyuvantes en modelos murinos y humanos ha demostrado una función mejorada de las células efectoras inmunitarias, así como en los resultados clínicos.
El tratamiento adyuvante de ratones con agonistas de TLR estimula el reclutamiento y la función de los leucocitos polimorfonucleares (PMN), disminuye las tasas de bacteriemia y aumenta la supervivencia a la sepsis polimicrobiana y gram negativa.
La vacunación con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) al nacer reduce la mortalidad en un 40 % en los lactantes con bajo peso al nacer por sepsis (no tuberculosis) en el África subsahariana.
Utilizando un diseño ex-vivo, evaluaremos los cambios en la capacidad funcional de las células inmunitarias.
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Día 1
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Efecto de las terapias adyuvantes ex vivo sobre la expresión genómica de las células inmunitarias
Periodo de tiempo: Día 1
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La implementación de adyuvantes en modelos murinos y humanos ha demostrado una función mejorada de las células efectoras inmunitarias, así como en los resultados clínicos.
El tratamiento adyuvante de ratones con agonistas de TLR estimula el reclutamiento y la función de los leucocitos polimorfonucleares (PMN), disminuye las tasas de bacteriemia y aumenta la supervivencia a la sepsis polimicrobiana y gram negativa.
La vacunación con el bacilo de Calmette-Guerin (BCG) al nacer reduce la mortalidad en un 40 % en los lactantes con bajo peso al nacer por sepsis (no tuberculosis) en el África subsahariana.
Utilizando un diseño ex-vivo, evaluaremos los cambios en la expresión genómica de las células inmunitarias.
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Día 1
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El microbioma influye en la función de las células inmunitarias
Periodo de tiempo: Día 1
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Las deficiencias inmunitarias correlacionadas con diferencias en el microbioma en el momento del nacimiento se documentarán mediante el uso de las diferencias microbiómicas presentes en el momento del nacimiento en recién nacidos a término frente a prematuros mediante la tecnología Illumina 16s rRNA.
Este sistema utiliza secuencias altamente conservadas entre bacterias para identificar y clasificar bacterias.
Luego, el software proporciona una clasificación taxonómica para encontrar una firma microbiómica que sea específica de la disfunción inmunitaria.
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Día 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Shawn Larson, MD, University of Florida
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J, Angus DC. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Mar 1;167(5):695-701. doi: 10.1164/rccm.200207-682OC. Epub 2002 Nov 14.
- Lawn JE, Kerber K, Enweronu-Laryea C, Cousens S. 3.6 million neonatal deaths--what is progressing and what is not? Semin Perinatol. 2010 Dec;34(6):371-86. doi: 10.1053/j.semperi.2010.09.011.
- Cuenca AG, Wynn JL, Moldawer LL, Levy O. Role of innate immunity in neonatal infection. Am J Perinatol. 2013 Feb;30(2):105-12. doi: 10.1055/s-0032-1333412. Epub 2013 Jan 7.
- PrabhuDas M, Adkins B, Gans H, King C, Levy O, Ramilo O, Siegrist CA. Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines. Nat Immunol. 2011 Mar;12(3):189-94. doi: 10.1038/ni0311-189. No abstract available.
- Wynn JL, Scumpia PO, Winfield RD, Delano MJ, Kelly-Scumpia K, Barker T, Ungaro R, Levy O, Moldawer LL. Defective innate immunity predisposes murine neonates to poor sepsis outcome but is reversed by TLR agonists. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1750-8. doi: 10.1182/blood-2008-01-130500. Epub 2008 Jun 30.
- Wynn JL, Levy O. Role of innate host defenses in susceptibility to early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010 Jun;37(2):307-37. doi: 10.1016/j.clp.2010.04.001.
- Yost CC, Cody MJ, Harris ES, Thornton NL, McInturff AM, Martinez ML, Chandler NB, Rodesch CK, Albertine KH, Petti CA, Weyrich AS, Zimmerman GA. Impaired neutrophil extracellular trap (NET) formation: a novel innate immune deficiency of human neonates. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6419-27. doi: 10.1182/blood-2008-07-171629. Epub 2009 Feb 12.
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- Gentile LF, Nacionales DC, Lopez MC, Vanzant E, Cuenca A, Cuenca AG, Ungaro R, Szpila BE, Larson S, Joseph A, Moore FA, Leeuwenburgh C, Baker HV, Moldawer LL, Efron PA. Protective immunity and defects in the neonatal and elderly immune response to sepsis. J Immunol. 2014 Apr 1;192(7):3156-65. doi: 10.4049/jimmunol.1301726. Epub 2014 Mar 3.
- Cuenca AG, Cuenca AL, Gentile LF, Efron PA, Islam S, Moldawer LL, Kays DW, Larson SD. Delayed emergency myelopoiesis following polymicrobial sepsis in neonates. Innate Immun. 2015 May;21(4):386-91. doi: 10.1177/1753425914542445. Epub 2014 Aug 7.
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- Kollmann TR, Crabtree J, Rein-Weston A, Blimkie D, Thommai F, Wang XY, Lavoie PM, Furlong J, Fortuno ES 3rd, Hajjar AM, Hawkins NR, Self SG, Wilson CB. Neonatal innate TLR-mediated responses are distinct from those of adults. J Immunol. 2009 Dec 1;183(11):7150-60. doi: 10.4049/jimmunol.0901481. Epub 2009 Nov 16.
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- IRB201500447 -N
- R01GM097531 (NIH)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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