Novos mecanismos e abordagens para tratar a sepse neonatal
Novos mecanismos e abordagens para tratar a sepse neonatal: terapias adjuvantes, microbioma hospedeiro e expressão genômica e capacidade funcional de células imunes inatas
A mortalidade relacionada à sepse neonatal ultrapassa 1 milhão de mortes em todo o mundo; o maior risco de mortalidade ocorre em neonatos prematuros, especialmente neonatos com baixo peso ao nascer (BPN) e muito baixo peso ao nascer (MBP). O custo estimado de cuidar desses pacientes é de aproximadamente US$ 700 milhões somente nos Estados Unidos.
Em um esforço para ajudar a amadurecer o sistema imunológico neonatal, várias terapias adjuvantes foram estudadas; no entanto, nenhum foi implementado na prática clínica. Um dos alvos mais frequentemente considerados para a terapia adjuvante são os receptores toll-like (TLRs). Os TLRs detectam produtos moleculares conservados de microrganismos (lipopolissacarídeos (LPS)) e iniciam a imunidade e a inflamação. A administração precoce de adjuvantes em lactentes VLBW pode ser uma abordagem viável para reduzir a incidência de sepse precoce e tardia.
Este estudo de pesquisa caracterizará a expressão imunogenômica e a capacidade funcional no momento do nascimento em recém-nascidos a termo e prematuros e determinará quais efeitos, se houver, que os adjuvantes têm sobre essa função. Além disso, este estudo procurará determinar se a função imunológica se correlaciona com certa microbiota.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Amostras de sangue serão coletadas de três populações: bebês prematuros, bebês a termo e controles adultos saudáveis. Além disso, uma coleção de mecônio (<1mL) da fralda desses neonatos a termo e pré-termo;
Recém-nascidos de termo (idade gestacional 37-42 semanas) entre o nascimento e 72 horas de vida que têm sangue coletado para as seguintes indicações clínicas:
a. O sangue será coletado em 0-72 horas de vida de recém-nascidos que estão passando por telas metabólicas do estado ou para avaliação clínica de icterícia. A amostra será obtida durante a triagem metabólica do estado de atendimento padrão ou para avaliação clínica de icterícia. O neonato terá apenas uma gota extra de sangue colocada (500-700 microlitros) em um tubo durante as punções do calcanhar. Os recém-nascidos terão apenas 1 amostra coletada durante o estudo.
Recém-nascidos prematuros (idade gestacional 24-37 semanas) consistindo de duas populações entre o nascimento e 72 horas de vida que têm sangue coletado para as seguintes indicações clínicas:
- O sangue será coletado em 0-72 horas de vida de neonatos que são saudáveis e não requerem testes laboratoriais adicionais que estão passando por exames metabólicos do estado ou para avaliação de icterícia. O neonato terá apenas uma gota extra de sangue colocada (500-700 microlitros) em um tubo durante a punção do calcanhar. Os recém-nascidos terão apenas 1 amostra coletada durante o estudo.
- Um segundo grupo de recém-nascidos prematuros terá coleta de sangue para complicações relacionadas à prematuridade (avaliação da sepse). O recém-nascido terá apenas uma gota extra de sangue colocada (500-700 microlitros) em um tubo durante uma dessas coletas clínicas de sangue.
- Os controles adultos saudáveis terão sangue (4 mililitros) coletado por meio de punção venosa.
Para todas as crianças, a termo e pré-termo, os seguintes dados serão coletados no momento da coleta de sangue: sexo, idade gestacional, peso, mecanismo de nascimento (vaginal x cesariana), evidência de complicação infecciosa (corioamnionite, ruptura prolongada de membranas, colonização materna por estreptococos do grupo B, hipoglicemia), uso de antibióticos ou esteróides perinatais, valores laboratoriais disponíveis no registro eletrônico da mídia (hemograma, CMP, ácido lático, PCR) e escores de Apgar serão coletados de cada paciente. Além disso, os resultados clínicos desses pacientes, a termo e pré-termo, serão coletados até o momento da alta, mas não superior a 90 dias.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Florida
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Gainesville, Florida, Estados Unidos, 32610
- UF Health
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Método de amostragem
População do estudo
Descrição
Recém-nascidos pré-termo e a termo de 0 a 72 horas de vida
Critério de inclusão:
- Consentimento em participar do estudo
Critério de exclusão:
- condição de não sobrevivência
Controles adultos saudáveis
Critério de inclusão:
- Consentimento em participar do estudo
- Idade >18 anos, <55 anos
Critério de exclusão:
- Idade <18 anos, >55 anos
- Disfunção orgânica preexistente grave
- Terapia oncolítica em 14 dias
- HIV positivo
- Uso atual de esteroides crônicos
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
Coortes e Intervenções
Grupo / Coorte |
Intervenção / Tratamento |
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Neonato prematuro
Recém-nascidos com idade gestacional de 24 a 37 semanas.
A coleta de sangue será realizada no momento de uma picada no calcanhar ou coleta de sangue clinicamente necessária.
Técnicas microfluídicas, utilizando sangue total, serão empregadas para caracterizar o perfil genômico basal e a capacidade funcional das células imunes.
Drogas adjuvantes serão empregadas ex-vivo para determinar se as terapias adjuvantes alteram a expressão genômica e reforçam a função imune.
O mecônio será coletado para análise do microbioma.
Os resultados clínicos serão registrados a partir do prontuário eletrônico.
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O sangue será incubado, ex-vivo, com uma das terapias adjuvantes ou sem adjuvante e então, por meio de técnicas microfluídicas, será avaliado o perfil imunológico genômico e a capacidade funcional das células imunes.
Outros nomes:
A coleta de sangue será realizada em todos os grupos.
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Recém-nascidos a Termo
Recém-nascidos com idade gestacional de 37 a 42 semanas.
A coleta de sangue será realizada no momento de uma picada no calcanhar ou coleta de sangue clinicamente necessária.
Técnicas microfluídicas, utilizando sangue total, serão empregadas para caracterizar o perfil genômico basal e a capacidade funcional das células imunes.
Drogas adjuvantes serão empregadas ex-vivo para determinar se as terapias adjuvantes alteram a expressão genômica e reforçam a função imune.
O mecônio será coletado para análise do microbioma.
Os resultados clínicos serão registrados a partir do prontuário eletrônico.
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O sangue será incubado, ex-vivo, com uma das terapias adjuvantes ou sem adjuvante e então, por meio de técnicas microfluídicas, será avaliado o perfil imunológico genômico e a capacidade funcional das células imunes.
Outros nomes:
A coleta de sangue será realizada em todos os grupos.
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Controle Adulto Saudável
Adulto saudável com idade entre 18 e 55 anos será submetido a uma única coleta de sangue por meio de punção venosa.
Técnicas microfluídicas, utilizando sangue total, serão empregadas para avaliar o perfil genômico e a capacidade funcional das células imunes.
Drogas adjuvantes serão empregadas ex-vivo para determinar se as terapias adjuvantes alteram a expressão genômica e reforçam a função imune.
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O sangue será incubado, ex-vivo, com uma das terapias adjuvantes ou sem adjuvante e então, por meio de técnicas microfluídicas, será avaliado o perfil imunológico genômico e a capacidade funcional das células imunes.
Outros nomes:
A coleta de sangue será realizada em todos os grupos.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Análise genômica
Prazo: Dia 1
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O perfil genômico será interpretado usando o software Ingenuity Pathway Analysis (IPA) para fazer previsões funcionais.
Além disso, será realizada uma análise de citocinas e uma avaliação da prevalência de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) que demonstraram se correlacionar com resultados piores em estudos de sepse em adultos.
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Dia 1
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Análise imunológica funcional
Prazo: Dia 1
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A capacidade funcional será confirmada diretamente observando a quimiotaxia e quantificando a geração de espécies reativas de oxigênio (ROS), taxa de fagocitose e capacidade de matar bactérias.
Além disso, será realizada uma análise de citocinas e uma avaliação da prevalência de células supressoras derivadas de mieloides (MDSCs) que demonstraram se correlacionar com resultados piores em estudos de sepse em adultos.
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Dia 1
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Correlação da Função Imunológica com Resultados Clínicos
Prazo: 90 dias
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O curso clínico desses recém-nascidos será acompanhado quanto à incidência de complicações infecciosas, incluindo sepse, conforme evidenciado pelos resultados da cultura.
Portanto, permitindo que os investigadores determinem se os déficits imunológicos presentes no nascimento se correlacionam com os resultados clínicos.
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90 dias
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Terapias adjuvantes ex-vivo na função imune
Prazo: Dia 1
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A implementação de adjuvantes em modelos murinos e humanos mostrou função melhorada de células efetoras imunes, bem como em resultados clínicos.
O tratamento adjuvante de camundongos com agonistas de TLR estimula o recrutamento e a função de leucócitos polimorfonucleares (PMN), diminui as taxas de bacteremia e aumenta a sobrevida à sepse polimicrobiana e gram-negativa.
A vacinação com Bacillus Calmette-Guerin (BCG) no nascimento reduz a mortalidade em 40% em bebês BPN por sepse (não tuberculose) na África subsaariana.
Utilizando um design ex-vivo, avaliaremos as mudanças na capacidade funcional das células imunes.
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Dia 1
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Efeito de terapias adjuvantes ex-vivo na expressão genômica de células imunes
Prazo: Dia 1
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A implementação de adjuvantes em modelos murinos e humanos mostrou função melhorada de células efetoras imunes, bem como em resultados clínicos.
O tratamento adjuvante de camundongos com agonistas de TLR estimula o recrutamento e a função de leucócitos polimorfonucleares (PMN), diminui as taxas de bacteremia e aumenta a sobrevida à sepse polimicrobiana e gram-negativa.
A vacinação com Bacillus Calmette-Guerin (BCG) no nascimento reduz a mortalidade em 40% em bebês BPN por sepse (não tuberculose) na África subsaariana.
Utilizando um design ex-vivo, avaliaremos as mudanças na expressão genômica das células imunes.
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Dia 1
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O Microbioma Influencia a Função das Células Imunes
Prazo: Dia 1
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Imunodeficiências correlacionadas com diferenças no microbioma no momento do nascimento serão documentadas usando diferenças microbiômicas presentes no momento do nascimento em recém-nascidos a termo versus prematuros usando a tecnologia Illumina 16s rRNA.
Este sistema usa sequências altamente conservadas entre bactérias para identificar e classificar bactérias.
O software então fornece classificação taxonômica para encontrar uma assinatura microbiômica específica para a disfunção imunológica.
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Dia 1
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Investigador principal: Shawn Larson, MD, University of Florida
Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Watson RS, Carcillo JA, Linde-Zwirble WT, Clermont G, Lidicker J, Angus DC. The epidemiology of severe sepsis in children in the United States. Am J Respir Crit Care Med. 2003 Mar 1;167(5):695-701. doi: 10.1164/rccm.200207-682OC. Epub 2002 Nov 14.
- Lawn JE, Kerber K, Enweronu-Laryea C, Cousens S. 3.6 million neonatal deaths--what is progressing and what is not? Semin Perinatol. 2010 Dec;34(6):371-86. doi: 10.1053/j.semperi.2010.09.011.
- Cuenca AG, Wynn JL, Moldawer LL, Levy O. Role of innate immunity in neonatal infection. Am J Perinatol. 2013 Feb;30(2):105-12. doi: 10.1055/s-0032-1333412. Epub 2013 Jan 7.
- PrabhuDas M, Adkins B, Gans H, King C, Levy O, Ramilo O, Siegrist CA. Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines. Nat Immunol. 2011 Mar;12(3):189-94. doi: 10.1038/ni0311-189. No abstract available.
- Wynn JL, Scumpia PO, Winfield RD, Delano MJ, Kelly-Scumpia K, Barker T, Ungaro R, Levy O, Moldawer LL. Defective innate immunity predisposes murine neonates to poor sepsis outcome but is reversed by TLR agonists. Blood. 2008 Sep 1;112(5):1750-8. doi: 10.1182/blood-2008-01-130500. Epub 2008 Jun 30.
- Wynn JL, Levy O. Role of innate host defenses in susceptibility to early-onset neonatal sepsis. Clin Perinatol. 2010 Jun;37(2):307-37. doi: 10.1016/j.clp.2010.04.001.
- Yost CC, Cody MJ, Harris ES, Thornton NL, McInturff AM, Martinez ML, Chandler NB, Rodesch CK, Albertine KH, Petti CA, Weyrich AS, Zimmerman GA. Impaired neutrophil extracellular trap (NET) formation: a novel innate immune deficiency of human neonates. Blood. 2009 Jun 18;113(25):6419-27. doi: 10.1182/blood-2008-07-171629. Epub 2009 Feb 12.
- Gessler P, Nebe T, Birle A, Haas N, Kachel W. Neutrophil respiratory burst in term and preterm neonates without signs of infection and in those with increased levels of C-reactive protein. Pediatr Res. 1996 May;39(5):843-8. doi: 10.1203/00006450-199605000-00017.
- Gentile LF, Nacionales DC, Lopez MC, Vanzant E, Cuenca A, Cuenca AG, Ungaro R, Szpila BE, Larson S, Joseph A, Moore FA, Leeuwenburgh C, Baker HV, Moldawer LL, Efron PA. Protective immunity and defects in the neonatal and elderly immune response to sepsis. J Immunol. 2014 Apr 1;192(7):3156-65. doi: 10.4049/jimmunol.1301726. Epub 2014 Mar 3.
- Cuenca AG, Cuenca AL, Gentile LF, Efron PA, Islam S, Moldawer LL, Kays DW, Larson SD. Delayed emergency myelopoiesis following polymicrobial sepsis in neonates. Innate Immun. 2015 May;21(4):386-91. doi: 10.1177/1753425914542445. Epub 2014 Aug 7.
- Sweeney SE, Firestein GS. Primer: signal transduction in rheumatic disease--a clinician's guide. Nat Clin Pract Rheumatol. 2007 Nov;3(11):651-60. doi: 10.1038/ncprheum0631.
- Kollmann TR, Crabtree J, Rein-Weston A, Blimkie D, Thommai F, Wang XY, Lavoie PM, Furlong J, Fortuno ES 3rd, Hajjar AM, Hawkins NR, Self SG, Wilson CB. Neonatal innate TLR-mediated responses are distinct from those of adults. J Immunol. 2009 Dec 1;183(11):7150-60. doi: 10.4049/jimmunol.0901481. Epub 2009 Nov 16.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão do estudo (REAL)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- IRB201500447 -N
- R01GM097531 (NIH)
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
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