Genomisch landschap van Rociletinib bij niet-kleincellige longkanker (NSCLC)

Inclusiecriteria:

• Histologisch of cytologisch bevestigd metastatisch stadium IIIB/IV longadenocarcinoom met bekende activerende mutaties in het EGFR TK-domein (inclusief exon 19-deletie en L858R)
• Eerdere EGFR TKI-therapie met progressie en gedocumenteerde EGFR T790M-mutatie op tumorbiopsie; dit hoeft echter niet alleen de tweede lijn te zijn
• Meetbare ziekte gedefinieerd als laesies die nauwkeurig kunnen worden gemeten in ten minste één dimensie (langste te registreren diameter) als ≥ 10 mm met CT-scan, als ≥ 20 mm met thoraxfoto, of ≥ 10 mm met schuifmaten bij klinisch onderzoek.
• Minstens 18 jaar oud.
• ECOG-prestatiestatus ≤ 2

• Normale beenmerg- en orgaanfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  • Leukocyten ≥ 3.000/mcl
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1.500/mcl
  • Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl
  • Hemoglobine ≥ 9,0 g/dl
  • INR ≤ 2,0
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinine ≤ IULN OF creatinineklaring ≥ 45 ml/min/1,73 m2 voor patiënten met creatininewaarden boven de institutionele norm
  • Kalium binnen institutionele grenzen (suppletie toegestaan)
  • Magnesium binnen normale grenzen (suppletie toegestaan)
• Tumorweefsel beschikbaar en geschikt geacht voor genomische studies.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten ermee instemmen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie, onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en voor de duur van deelname aan het onderzoek. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.
• Bekwaamheid tot begrip en bereidheid om een ​​door de IRB goedgekeurd schriftelijk toestemmingsdocument (of dat van een wettelijk gemachtigde vertegenwoordiger, indien van toepassing) te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Een voorgeschiedenis van andere maligniteiten ≤ 5 jaar geleden, met uitzondering van basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid die alleen met lokale resectie werden behandeld of carcinoma in situ van de cervix.
• Ontvangt momenteel andere onderzoeksagenten.
• Kreeg therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dag van de studiebehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking.
• Symptomatisch, onbehandeld of onstabiel centraal zenuwstelsel of leptomeningeale metastasen. (Patiënten met behandelde en stabiele hersenmetastasen (bevestigd door 2 scans met een tussenpoos van minimaal 4 weken), zonder bewijs van cavitatie of bloeding in de hersenlaesie komen in aanmerking op voorwaarde dat ze asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden nodig hebben.)
• Een voorgeschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als rociletinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Wordt momenteel behandeld met medicatie die het QT-interval kan verlengen en de behandeling kan niet worden stopgezet of op een andere medicatie worden overgeschakeld.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, myocardinfarct in de afgelopen 3 maanden, coronaire angioplastiek of stenting of bypass-transplantatie in de afgelopen 6 maanden, cardiale ventriculaire aritmieën die medicatie vereisen , elke voorgeschiedenis van 2e of 3e graads atrioventriculaire geleidingsdefecten, hartritmestoornissen of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte.
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, idiopathische pneumonitis of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.
• Klasse II tot IV hartfalen zoals gedefinieerd door het functionele classificatiesysteem van de New York Heart Association. Patiënten met bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen die niet aan de bovenstaande criteria voldoen, of LVEF < 50% moeten een stabiel mediaal regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, indien van toepassing in overleg met een cardioloog, om in aanmerking te komen .

• Een van de volgende hartafwijkingen of voorgeschiedenis:

  • Klinisch significant abnormaal 12-afleidingen ECG, QT-interval gecorrigeerd volgens de methode van Fridericia (QTcF) > 450 msec
  • Onvermogen om QT-interval op ECG te meten
  • Persoonlijke of familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
  • Implanteerbare pacemaker of implanteerbare cardioverter-defibrillator
  • Bradycardie in rust < 55 slagen/min
• Zwanger en/of borstvoeding. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten binnen 7 dagen na deelname aan het onderzoek een negatieve zwangerschapstest ondergaan.
• Bekende hiv-positiviteit bij antiretrovirale combinatietherapie vanwege de mogelijkheid van farmacokinetische interacties met rociletinib. Bovendien lopen deze patiënten een verhoogd risico op dodelijke infecties wanneer ze worden behandeld met beenmergonderdrukkende therapie. Indien geïndiceerd, zullen passende onderzoeken worden uitgevoerd bij patiënten die antiretrovirale combinatietherapie krijgen.
• Actief hepatitis B-virus (HBV) gedefinieerd door positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening. Patiënten met een eerdere of verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd door een negatieve HBsAg-test en een positieve anti-hepatitis B-kernantigeen (anti-HBc) antilichaamtest) komen in aanmerking. Bij deze patiënten moet vóór de eerste dag van de onderzoeksbehandeling HBV-DNA worden verkregen.
• Actief hepatitis C-virus (HCV). Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als PCR negatief is voor HCV-RNA.
• Actieve tuberculose.
• Aanwezigheid van actieve gastro-intestinale ziekte (inclusief gastro-intestinale bloeding of ulceratie) of andere aandoening die de gastro-intestinale absorptie kan beïnvloeden) (bijv. malabsorptiesyndroom, voorgeschiedenis van aandoeningen van de galwegen).