Paesaggio genomico di rociletinib nel carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Criterio di inclusione:

• Adenocarcinoma polmonare metastatico di stadio IIIB/IV confermato istologicamente o citologicamente con mutazioni attivanti note nel dominio TK dell'EGFR (inclusa la delezione dell'esone 19 e L858R)
• Precedente terapia con EGFR TKI con progressione e mutazione EGFR T790M documentata sulla biopsia del tumore; tuttavia, questa non deve essere solo una seconda linea
• Malattia misurabile definita come lesioni che possono essere accuratamente misurate in almeno una dimensione (diametro più lungo da registrare) come ≥ 10 mm con TAC, come ≥ 20 mm mediante radiografia del torace o ≥ 10 mm con calibri mediante esame clinico.
• Almeno 18 anni di età.
• Performance status ECOG ≤ 2

• Normale funzione del midollo osseo e degli organi come definito di seguito:

  • Leucociti ≥ 3.000/mcL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1.500/mcl
  • Piastrine ≥ 100.000/mcl
  • Emoglobina ≥ 9,0 g/dL
  • EUR ≤ 2,0
  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Creatinina ≤ IULN O clearance della creatinina ≥ 45 ml/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale
  • Potassio entro i limiti istituzionali (integrazione consentita)
  • Magnesio nei limiti normali (integrazione consentita)
• Tessuto tumorale disponibile e ritenuto adeguato per studi genomici.
• Le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera, astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto approvato dall'IRB (o quello di un rappresentante legalmente autorizzato, se applicabile).

Criteri di esclusione:

• Una storia di altri tumori maligni ≤ 5 anni precedenti ad eccezione del carcinoma a cellule basali o a cellule squamose della pelle che sono stati trattati solo con resezione locale o carcinoma in situ della cervice.
• Attualmente riceve altri agenti investigativi.
• - Ha ricevuto antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima del primo giorno del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono ammissibili.
• Sistema nervoso centrale sintomatico, non trattato o instabile o metastasi leptomeningee. (I pazienti con metastasi cerebrali trattate e stabili (confermate da 2 scansioni a distanza di almeno 4 settimane), senza evidenza di cavitazione o emorragia nella lesione cerebrale sono ammissibili a condizione che siano asintomatici e non richiedano corticosteroidi.)
• Una storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a rociletinib o altri agenti utilizzati nello studio.
• Attualmente in trattamento con qualsiasi farmaco che abbia il potenziale per prolungare l'intervallo QT e il trattamento non può essere interrotto o passato a un altro farmaco.
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, infarto del miocardio nei 3 mesi precedenti, angioplastica coronarica o impianto di stent o bypass negli ultimi 6 mesi, aritmie ventricolari cardiache che richiedono farmaci , qualsiasi storia di difetti di conduzione atrioventricolare di 2o o 3o grado, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
• Storia di malattia polmonare interstiziale.
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace. È consentita una storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Insufficienza cardiaca di classe da II a IV come definita dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association. I pazienti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o LVEF <50% devono essere in un regime mediale stabile ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato, per essere idonei .

• Una qualsiasi delle seguenti anomalie cardiache o anamnesi:

  • ECG a 12 derivazioni anomalo clinicamente significativo, intervallo QT corretto utilizzando il metodo di Fridericia (QTcF) > 450 msec
  • Incapacità di misurare l'intervallo QT su ECG
  • Storia personale o familiare di sindrome del QT lungo
  • Pacemaker impiantabile o defibrillatore cardioverter impiantabile
  • Bradicardia a riposo < 55 battiti/min
• Gravidanza e/o allattamento. Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo entro 7 giorni dall'ingresso nello studio.
• Positività all'HIV nota durante la terapia antiretrovirale di combinazione a causa delle potenziali interazioni farmacocinetiche con rociletinib. Inoltre, questi pazienti sono a maggior rischio di infezioni letali se trattati con terapia soppressiva del midollo. Studi appropriati saranno intrapresi in pazienti sottoposti a terapia antiretrovirale di combinazione quando indicato.
• Virus dell'epatite B attivo (HBV) definito da test positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) allo screening. Sono idonei i pazienti con infezione da HBV pregressa o risolta (definita da un test HBsAg negativo e un test anticorpale anti-epatite B core (anti-HBc) positivo). L'HBV DNA deve essere ottenuto in questi pazienti prima del primo giorno del trattamento in studio.
• Virus attivo dell'epatite C (HCV). I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV.
• Tubercolosi attiva.
• Presenza di malattia gastrointestinale attiva (incluso sanguinamento o ulcerazione gastrointestinale) o altra condizione che potrebbe influire sull'assorbimento gastrointestinale) (ad es. sindrome da malassorbimento, anamnesi di malattia delle vie biliari).