Rociletinib genomisk landskab i ikke-småcellet lungekræft (NSCLC)

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller cytologisk bekræftet metastatisk stadium IIIB/IV lungeadenokarcinom med kendte aktiverende mutationer i EGFR TK-domænet (inklusive exon 19 deletion og L858R)
• Tidligere EGFR TKI-terapi med progression og dokumenteret EGFR T790M-mutation på tumorbiopsi; dette behøver dog ikke kun at være anden linje
• Målbar sygdom defineret som læsioner, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension (længste diameter, der skal registreres) som ≥ 10 mm med CT-scanning, som ≥ 20 mm ved røntgenbillede af thorax eller ≥ 10 mm med skydelære ved klinisk undersøgelse.
• Mindst 18 år.
• ECOG ydeevnestatus ≤ 2

• Normal knoglemarv og organfunktion som defineret nedenfor:

  • Leukocytter ≥ 3.000/mcL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1.500/mcl
  • Blodplader ≥ 100.000/mcl
  • Hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL
  • INR ≤ 2,0
  • Total bilirubin ≤ 1,5 x IULN
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Kreatinin ≤ IULN ELLER kreatininclearance ≥ 45 ml/min/1,73 m2 til patienter med kreatininniveauer over institutionel normal
  • Kalium inden for institutionelle grænser (tilskud tilladt)
  • Magnesium inden for normale grænser (tilskud tilladt)
• Tumorvæv tilgængeligt og anses for passende til genomiske undersøgelser.
• Kvinder i den fødedygtige alder og mænd skal være enige om at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention, afholdenhed) før studiestart og så længe studiedeltagelsen varer. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et IRB-godkendt skriftligt informeret samtykkedokument (eller et dokument fra en juridisk autoriseret repræsentant, hvis det er relevant).

Ekskluderingskriterier:

• En anamnese med anden malignitet ≤ 5 år tidligere med undtagelse af basalcelle- eller pladecellekarcinom i huden, som kun blev behandlet med lokal resektion eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Modtager i øjeblikket andre undersøgelsesmidler.
• Modtog terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før første dag af undersøgelsesbehandlingen. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er berettigede.
• Symptomatisk, ubehandlet eller ustabilt centralnervesystem eller leptomeningeale metastaser. (Patienter med behandlede og stabile hjernemetastaser (bekræftet af 2 scanninger med mindst 4 ugers mellemrum), uden tegn på kavitation eller blødning i hjernelæsionen, er kvalificerede, forudsat at de er asymptomatiske og ikke kræver kortikosteroider.)
• En historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som rociletinib eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Modtager i øjeblikket behandling med medicin, der har potentiale til at forlænge QT-intervallet, og behandlingen kan ikke afbrydes eller skiftes til en anden medicin.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjerteinsufficiens, ustabil angina pectoris, myokardieinfarkt inden for de foregående 3 måneder, koronar angioplastik eller stenting eller bypass-transplantation inden for de seneste 6 måneder, hjerteventrikulære arytmier, der kræver medicin , enhver historie med 2. eller 3. grads atrioventrikulære ledningsdefekter, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.
• Anamnese med interstitiel lungesygdom.
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse, idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af CT-scanning af brystet. Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.
• Klasse II til IV hjertesvigt som defineret af New York Heart Associations funktionelle klassifikationssystem. Patienter med kendt koronararteriesygdom, kongestiv hjerteinsufficiens, der ikke opfylder ovenstående kriterier, eller LVEF < 50 % skal være på et stabilt medialt regime, der er optimeret efter den behandlende læges vurdering, i samråd med en kardiolog, hvis det er relevant, for at være berettiget .

• Enhver af følgende hjerteabnormaliteter eller historie:

  • Klinisk signifikant unormalt 12-aflednings-EKG, QT-interval korrigeret ved hjælp af Fridericias metode (QTcF) > 450 msek.
  • Manglende evne til at måle QT-interval på EKG
  • Personlig eller familiehistorie med lang QT-syndrom
  • Implanterbar pacemaker eller implanterbar cardioverter-defibrillator
  • Hvilebradykardi < 55 slag/min
• Gravid og/eller ammende. Kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ graviditetstest inden for 7 dage efter studiestart.
• Kendt HIV-positivitet på antiretroviral kombinationsbehandling på grund af potentialet for farmakokinetiske interaktioner med rociletinib. Derudover har disse patienter øget risiko for dødelige infektioner, når de behandles med marvsuppressiv terapi. Der vil blive udført passende undersøgelser af patienter, der får antiretroviral kombinationsbehandling, når det er indiceret.
• Aktiv hepatitis B-virus (HBV) defineret ved positiv hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) test ved screening. Patienter med tidligere eller løst HBV-infektion (defineret ved en negativ HBsAg-test og en positiv anti-hepatitis B-kerneantigen (anti-HBc)-antistoftest) er kvalificerede. HBV-DNA skal indhentes hos disse patienter før første dag af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktiv hepatitis C-virus (HCV). Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis PCR er negativ for HCV-RNA.
• Aktiv tuberkulose.
• Tilstedeværelse af aktiv GI-sygdom (herunder GI-blødning eller ulceration) eller anden tilstand, der kan påvirke GI-absorptionen) (f. malabsorptionssyndrom, historie med galdevejssygdom).