Геномный ландшафт роцилетиниба при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ)

Критерии включения:

• Гистологически или цитологически подтвержденная метастатическая аденокарцинома легкого IIIB/IV стадии с известными активирующими мутациями в TK-домене EGFR (включая делецию экзона 19 и L858R)
• Предшествующая терапия ИТК EGFR с прогрессированием и подтвержденной мутацией EGFR T790M при биопсии опухоли; однако это не обязательно должна быть только вторая строка
• Поддающееся измерению заболевание, определяемое как поражения, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр, подлежащий регистрации), как ≥ 10 мм при КТ, ≥ 20 мм при рентгенографии грудной клетки или ≥ 10 мм при помощи штангенциркуля при клиническом осмотре.
• Не моложе 18 лет.
• Статус производительности ECOG ≤ 2

• Нормальная функция костного мозга и органов, как определено ниже:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 000/мкл
  • Гемоглобин ≥ 9,0 г/дл
  • МНО ≤ 2,0
  • Общий билирубин ≤ 1,5 x IULN
  • АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) ≤ 3,0 x IULN
  • Креатинин ≤ IULN ИЛИ клиренс креатинина ≥ 45 мл/мин/1,73 m2 для пациентов с уровнем креатинина выше нормы учреждения
  • Калий в установленных пределах (добавка разрешена)
  • Магний в пределах нормы (добавка разрешена)
• Опухолевая ткань доступна и считается пригодной для геномных исследований.
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью, воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать одобренный IRB письменный документ информированного согласия (или документ законного представителя, если применимо).

Критерий исключения:

• Наличие в анамнезе других злокачественных новообразований ≤ 5 лет назад, за исключением базально-клеточного или плоскоклеточного рака кожи, которые лечили только локальной резекцией или карциномы in situ шейки матки.
• В настоящее время получает любые другие исследовательские агенты.
• Получал терапевтические пероральные или внутривенные антибиотики в течение 2 недель до первого дня исследуемого лечения. Пациенты, получающие антибиотики с профилактической целью (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие.
• Симптоматические, нелеченые или нестабильные метастазы в центральную нервную систему или лептоменингеальные метастазы. (Пациенты с пролеченными и стабильными метастазами в головной мозг (подтвержденные 2 сканированиями с интервалом не менее 4 недель), без признаков кавитации или кровоизлияния в поражении головного мозга имеют право на участие, при условии, что они бессимптомны и не требуют кортикостероидов.)
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, химический или биологический состав которых аналогичен роцилетинибу или другим агентам, использованным в исследовании.
• В настоящее время получает лечение любым лекарством, которое может удлинить интервал QT, и лечение нельзя прекращать или переключать на другое лекарство.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев, коронарную ангиопластику или стентирование или шунтирование в течение последних 6 месяцев, сердечные желудочковые аритмии, требующие медикаментозного лечения наличие в анамнезе дефектов атриовентрикулярной проводимости 2-й или 3-й степени, сердечной аритмии или психических заболеваний/социальных ситуаций, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• История интерстициального заболевания легких.
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), лекарственного пневмонита, идиопатического пневмонита или признаков активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе лучевого пневмонита в поле облучения (фиброз).
• Сердечная недостаточность класса II-IV согласно системе функциональной классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Пациенты с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не отвечающие вышеуказанным критериям, или ФВ ЛЖ < 50% должны получать стабильный медикаментозный режим, оптимизированный по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом, чтобы иметь право на участие .

• Любая из следующих сердечных аномалий или анамнеза:

  • Клинически значимая аномалия ЭКГ в 12 отведениях, интервал QT, скорректированный по методу Фридериции (QTcF) > 450 мс
  • Невозможность измерения интервала QT на ЭКГ
  • Личный или семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
  • Имплантируемый кардиостимулятор или имплантируемый кардиовертер-дефибриллятор
  • Брадикардия в покое < 55 уд/мин.
• Беременные и/или кормящие грудью. Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность в течение 7 дней после включения в исследование.
• Известный ВИЧ-положительный результат при комбинированной антиретровирусной терапии из-за возможного фармакокинетического взаимодействия с роцилетинибом. Кроме того, эти пациенты подвергаются повышенному риску летальных инфекций при лечении костно-супрессивной терапией. Соответствующие исследования будут проведены у пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию по показаниям.
• Активный вирус гепатита В (HBV), определяемый положительным тестом на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге. Пациенты с перенесенной или разрешившейся инфекцией ВГВ (определяемой по отрицательному тесту на HBsAg и положительному тесту на антитела к ядерному антигену гепатита В (анти-HBc)) имеют право на участие. ДНК ВГВ должна быть получена у этих пациентов до первого дня исследуемого лечения.
• Активный вирус гепатита С (ВГС). Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если ПЦР отрицательный результат на РНК ВГС.
• Активный туберкулез.
• Наличие активного заболевания ЖКТ (включая желудочно-кишечное кровотечение или изъязвление) или другое состояние, которое может повлиять на всасывание в ЖКТ) (например, синдром мальабсорбции, заболевания желчевыводящих путей в анамнезе).