Een fase II-onderzoek als nivolumab, lenalidomide en dexamethason bij smeulend myeloom met een hoog risico

Inclusiecriteria:

• Leeftijd 18 jaar.

• Moet voldoen aan de criteria van smeulende MM met een hoog risico op basis van de hieronder beschreven criteria:

  -- Definitie van risicovolle SMM:

  --- Klonale plasmacellen in het beenmerg ≥10% en ≤60% en een of meer van de volgende:

  • Serum M-eiwit ≥3,0 g/dl (IgA, IgG, IgM of IgD)
  • IgA SMM
  • Immunoparese met reductie van twee niet-betrokken immunoglobuline-isotypen

  • Serum betrokken/niet-betrokken vrije lichte keten ratio ≥8 (maar minder dan 100)

    ----- Patiënten met smeulend myeloom met een vrije lichte keten, zoals gedefinieerd in rubriek 2.4, worden niet uitgesloten

  • Progressieve toename van het M-eiwitniveau (evoluerend type SMM)

    ----- Toename van monoklonaal eiwit in serum met ≥10% bij twee opeenvolgende evaluaties binnen een periode van 6 maanden

  • Beenmerg klonale plasmacellen 50-60%
  • Abnormaal immunofenotype van plasmacellen (≥95% van de beenmergplasmacellen is klonaal) en vermindering van een of meer niet-betrokken immunoglobuline-isotypen
  • t (4;14) of del 17p of 1q gain
  • Verhoogde circulerende plasmacellen
  • MRI met diffuse afwijkingen of 1 focale laesie
  • PET-CT met één focale laesie met verhoogde opname zonder onderliggende osteolytische botvernietiging
  • Urine monoklonale lichte ketenuitscheiding ≥500 mg/24 uur
• ECOG-prestatiestatus (PS) 0, 1 of 2 (bijlage A)

• De volgende laboratoriumwaarden verkregen 21 dagen voorafgaand aan de registratie en bevestigd voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • ANC ≥1000/µL
  • PLT ≥ 50.000/µL. Transfusies van bloedplaatjes om patiënten te helpen voldoen aan de criteria om in aanmerking te komen, zijn niet toegestaan ​​binnen 3 dagen vóór deelname aan het onderzoek.
  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 mg/dL (Als het totaal verhoogd is, direct controleren en of een normale patiënt in aanmerking komt.)
  • ASAT ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • ALAT ≤ 3 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)
  • Creatinine ≤ 1,5 mg/dL
  • WBC ≥2000/μL
• Het vermogen om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen voordat een studiegerelateerde procedure wordt uitgevoerd die geen deel uitmaakt van de normale medische zorg, met dien verstande dat de toestemming op elk moment door de proefpersoon kan worden ingetrokken zonder afbreuk te doen aan toekomstige medische zorg.

• Vrouwelijke patiënten die minstens 1 jaar postmenopauzaal zijn vóór het screeningsbezoek of chirurgisch steriel zijn. Vrouwen die zwanger kunnen worden* moeten een negatieve serum- of urinezwangerschapstest hebben met een gevoeligheid van ten minste 25 mIU/ml binnen 10 - 14 dagen en opnieuw binnen 24 uur voorafgaand aan het voorschrijven van lenalidomide voor cyclus 1 (recepten moeten binnen 7 dagen worden ingevuld als vereist door Revlimid REMS®) en moet ofwel doorgaan met het onthouden van heteroseksuele gemeenschap of TEGELIJKERTIJD beginnen met TWEE aanvaardbare anticonceptiemethoden, een zeer effectieve methode en een aanvullende effectieve methode, ten minste 28 dagen voordat ze begint met het innemen van lenalidomide. Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen gedurende de behandeling met een of meer onderzoeksgeneesmiddelen plus 5 halfwaardetijden van het onderzoek plus 30 dagen (duur van de ovulatoire cyclus) voor een totaal van 120 dagen voltooiing van de behandeling. Vrouwen mogen geen borstvoeding geven. -- Een vrouw die zwanger kan worden is een geslachtsrijpe vrouw die:

  • Heeft geen hysterectomie (chirurgische verwijdering van de baarmoeder) of bilaterale ovariëctomie (operatieve verwijdering van beide eierstokken) of
  • Is niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (amenorroe na kankertherapie sluit de mogelijkheid om zwanger te worden niet uit) gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad gedurende de voorafgaande 24 opeenvolgende maanden)
• Alle deelnemers aan de studie moeten geregistreerd zijn in het verplichte Revlimid REMS®-programma en bereid en in staat zijn om te voldoen aan de vereisten van het REMS®-programma.
• Vrouwen die zich kunnen voortplanten, moeten zich houden aan de geplande zwangerschapstesten zoals vereist in het Revlimid REMS®-programma.
• Mannen moeten ermee instemmen een latexcondoom te gebruiken tijdens seksueel contact met een vrouw die zwanger kan worden, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan gedurende de gehele studiebehandelingsperiode en tot 154 dagen na de laatste dosis van het studiegeneesmiddel, of moeten ermee instemmen om echte onthouding te beoefenen wanneer dit is in overeenstemming met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

Uitsluitingscriteria:

• Geen bewijs van CRAB-criteria* of nieuwe criteria van actieve MM waaronder het volgende:

  • Verhoogde calciumspiegels (gecorrigeerd serumcalcium >0,25 mmol/dL boven de bovengrens van normaal of >0,275 mmol/dL) gerelateerd aan MM
  • Nierinsufficiëntie (toe te schrijven aan MM)
  • Bloedarmoede (Hb 2g/dL onder de ondergrens van normaal of
  • Botlaesies (lytische laesies of gegeneraliseerde osteoporose met compressiefracturen)
  • Beenmergplasmacellen ≥60%
  • Serum betrokken/niet-betrokken FLC-ratio ≥100, op voorwaarde dat het absolute niveau van de betrokken vrije lichte keten ten minste 100 mg/L is en tweemaal wordt herhaald (licht-keten smeulend myeloom zoals beschreven in rubriek 2.4 is geen uitsluitingscriterium).
  • MRI met twee of meer focale laesies die minstens 5 mm of groter zijn --- *Deelnemers met CRAB-criteria die kunnen worden toegeschreven aan andere aandoeningen dan de onderzochte ziekte komen mogelijk in aanmerking
• Andere gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, radiotherapie of een aanvullende therapie die als onderzoek wordt beschouwd. Voorafgaande therapie met bisfosfonaat is toegestaan. Eerdere therapie voor smeulend myeloom MM mag geen uitsluitingscriterium zijn, overleg met de hoofdonderzoeker moet plaatsvinden voordat patiënten met eerdere behandelingen worden ingeschreven. Voorafgaande radiotherapie aan een solitair plasmacytoom is toegestaan.
• Ernstige medische of psychiatrische ziekte die deelname aan dit klinisch onderzoek waarschijnlijk zal belemmeren.
• Gediagnosticeerd of behandeld voor een andere maligniteit binnen 2 jaar na inschrijving, met uitzondering van volledige resectie van basaalcelcarcinoom of plaveiselcelcarcinoom van de huid, een maligniteit in situ of prostaatkanker met een laag risico na curatieve therapie.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Auto-immuunziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen, waaronder colitis ulcerosa en de ziekte van Crohn, zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. Reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus , auto-immune pneumonitis, auto-immune vasculitis [bijv. Granulomatose van Wegener]) en motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom en Myasthenia, Gravis). Patiënten met Hashimoto's thyroïditis komen in aanmerking om op studie te gaan.
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven zullen van het onderzoek worden uitgesloten omdat lenalidomide een middel is met mogelijk teratogene of abortieve effecten.
• Geschiedenis van ernstige allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab of lenalidomide.
• Bekende seropositieve of actieve virale infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Patiënten die seropositief zijn vanwege het hepatitis B-virusvaccin komen in aanmerking.
• Grote operatie binnen 4 weken voor inschrijving.
• Aan myeloom gerelateerde betrokkenheid van het centrale zenuwstelsel.
• Bekende betrokkenheid van amyloïde.
• Deelname aan andere klinische onderzoeken, inclusief die met andere onderzoeksagentia die niet in dit onderzoek zijn opgenomen, binnen 30 dagen na de start van dit onderzoek en gedurende de duur van dit onderzoek.
• Eerdere CVA met aanhoudende neurologische uitval.
• Onvermogen om tromboseprofylaxe te verdragen.