Eine Phase-II-Studie zu Nivolumab, Lenalidomid und Dexamethason bei schwelendem Hochrisiko-Myelom

Einschlusskriterien:

• Alter 18 Jahre.

• Muss die Kriterien für schwelendes MM mit hohem Risiko erfüllen, basierend auf den unten beschriebenen Kriterien:

  -- Definition von SMM mit hohem Risiko:

  --- Klonale Plasmazellen des Knochenmarks ≥ 10 % und ≤ 60 % und eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften:

  • Serum-M-Protein ≥3,0 g/dl (IgA, IgG, IgM oder IgD)
  • IgA SMM
  • Immunoparese mit Reduktion zweier unbeteiligter Immunglobulin-Isotypen

  • Verhältnis von beteiligten/unbeteiligten freien Leichtketten im Serum ≥8 (aber weniger als 100)

    ----- Patienten mit schwelendem Myelom der freien Leichtkette, wie in Abschnitt 2.4 definiert, sind nicht ausgeschlossen

  • Progressiver Anstieg des M-Proteinspiegels (sich entwickelnder Typ von SMM)

    ----- Anstieg des monoklonalen Proteins im Serum um ≥10 % bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen innerhalb eines Zeitraums von 6 Monaten

  • Klonale Plasmazellen des Knochenmarks 50-60 %
  • Abnormer Immunphänotyp der Plasmazellen (≥95 % der Plasmazellen des Knochenmarks sind klonal) und Verringerung eines oder mehrerer unbeteiligter Immunglobulin-Isotypen
  • t (4;14) oder del 17p oder 1q Verstärkung
  • Erhöhte zirkulierende Plasmazellen
  • MRT mit diffusen Anomalien oder 1 fokaler Läsion
  • PET-CT mit einer fokalen Läsion mit erhöhter Aufnahme ohne zugrunde liegende osteolytische Knochenzerstörung
  • Ausscheidung der monoklonalen leichten Kette im Urin ≥500 mg/24 Stunden
• ECOG-Leistungsstatus (PS) 0, 1 oder 2 (Anhang A)

• Die folgenden Laborwerte wurden 21 Tage vor der Registrierung erhalten und vor der ersten Dosis des Studienmedikaments bestätigt:

  • ANC ≥1000/µL
  • PLT ≥ 50.000/µl. Thrombozytentransfusionen, um Patienten bei der Erfüllung der Eignungskriterien zu unterstützen, sind innerhalb von 3 Tagen vor Studieneinschluss nicht erlaubt.
  • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 mg/dL (Wenn das Gesamtbilirubin erhöht ist, prüfen Sie direkt, ob ein normaler Patient geeignet ist.)
  • AST ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • ALT ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • WBC ≥2000/μl
• Fähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterzeichnen, bevor ein studienbezogenes Verfahren durchgeführt wird, das nicht Teil der normalen medizinischen Versorgung ist, mit dem Verständnis, dass die Einwilligung vom Probanden jederzeit unbeschadet der zukünftigen medizinischen Versorgung widerrufen werden kann.

• Patientinnen, die vor dem Screening-Besuch mindestens 1 Jahr postmenopausal oder chirurgisch steril sind. Frauen im gebärfähigen Alter* müssen einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest mit einer Sensitivität von mindestens 25 mIU/ml innerhalb von 10 - 14 Tagen und erneut innerhalb von 24 Stunden vor der Verschreibung von Lenalidomid für Zyklus 1 haben (Rezepte müssen innerhalb von 7 Tagen als ausgefüllt werden). erforderlich von Revlimid REMS®) und muss sich mindestens 28 Tage vor Beginn der Lenalidomid-Einnahme entweder verpflichten, weiterhin auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten oder GLEICHZEITIG ZWEI akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung beginnen, eine hochwirksame Methode und eine zusätzliche wirksame Methode. Frauen im gebärfähigen Alter müssen damit einverstanden sein, die Anweisungen für Verhütungsmethoden für die Dauer der Behandlung mit einem oder mehreren Studienmedikamenten plus 5 Halbwertszeiten der Studie plus 30 Tage (Dauer des Ovulationszyklus) für insgesamt 120 Tage zu befolgen Abschluss der Nachbehandlung. Frauen dürfen nicht stillen. -- Eine Frau im gebärfähigen Alter ist eine geschlechtsreife Frau, die:

  • Hat sich keiner Hysterektomie (chirurgische Entfernung der Gebärmutter) oder bilateralen Ovarektomie (chirurgische Entfernung beider Eierstöcke) unterzogen oder
  • War nicht natürlich postmenopausal (Amenorrhoe nach einer Krebstherapie schließt ein gebärfähiges Potenzial nicht aus) für mindestens 24 aufeinanderfolgende Monate (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt während der vorangegangenen 24 aufeinanderfolgenden Monate eine Menstruation)
• Alle Studienteilnehmer müssen für das obligatorische Revlimid REMS®-Programm registriert und bereit und in der Lage sein, die Anforderungen des REMS®-Programms zu erfüllen.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen sich an die geplanten Schwangerschaftstests halten, die im Revlimid REMS®-Programm vorgeschrieben sind.
• Männer müssen zustimmen, während des sexuellen Kontakts mit einer Frau im gebärfähigen Alter ein Latexkondom zu verwenden, selbst wenn sie während des gesamten Studienbehandlungszeitraums und bis 154 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine erfolgreiche Vasektomie hatten, oder zustimmen, in diesem Fall echte Abstinenz zu praktizieren dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht. (Periodische Abstinenz [z. B. Kalender, Ovulation, symptothermale, postovulatorische Methoden] und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.)

Ausschlusskriterien:

• Kein Nachweis von CRAB-Kriterien* oder neuen Kriterien für aktives MM, einschließlich der folgenden:

  • Erhöhte Kalziumspiegel (korrigierter Serumkalziumspiegel > 0,25 mmol/dl über der Obergrenze des Normalbereichs oder > 0,275 mmol/dl) im Zusammenhang mit MM
  • Niereninsuffizienz (auf MM zurückzuführen)
  • Anämie (Hb 2 g/dl unter der unteren Normgrenze bzw
  • Knochenläsionen (lytische Läsionen oder generalisierte Osteoporose mit Kompressionsfrakturen)
  • Plasmazellen des Knochenmarks ≥60 %
  • Beteiligtes/unbeteiligtes FLC-Verhältnis im Serum ≥ 100, vorausgesetzt, der absolute Spiegel der beteiligten freien Leichtkette beträgt mindestens 100 mg/l und wird zweimal wiederholt (das schwelende Myelom der leichten Kette, wie in Abschnitt 2.4 beschrieben, ist kein Ausschlusskriterium).
  • MRT mit zwei oder mehr fokalen Läsionen mit einer Größe von mindestens 5 mm oder mehr --- *Teilnehmer mit CRAB-Kriterien, die auf andere Erkrankungen als die untersuchte Krankheit zurückzuführen sind, können förderfähig sein
• Andere gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, Strahlentherapie oder eine Begleittherapie, die als Untersuchungstherapie angesehen wird. Eine vorherige Therapie mit Bisphosphonat ist erlaubt. Eine vorherige Therapie des schwelenden Myeloms MM darf kein Ausschlusskriterium sein, eine Diskussion mit dem leitenden Prüfarzt muss stattfinden, bevor Patienten mit vorherigen Behandlungen aufgenommen werden. Eine vorherige Strahlentherapie eines einzelnen Plasmozytoms ist zulässig.
• Schwerwiegende medizinische oder psychiatrische Erkrankungen, die die Teilnahme an dieser klinischen Studie wahrscheinlich beeinträchtigen.
• Diagnose oder Behandlung einer anderen bösartigen Erkrankung innerhalb von 2 Jahren nach der Registrierung, mit Ausnahme der vollständigen Resektion eines Basalzellkarzinoms oder Plattenepithelkarzinoms der Haut, einer In-situ-Bösartigkeit oder eines Prostatakrebses mit geringem Risiko nach kurativer Therapie.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische dekompensierte Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen, einschließlich Colitis ulcerosa und Morbus Crohn, sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit einer Vorgeschichte von symptomatischen Erkrankungen (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes). , autoimmune Pneumonitis, autoimmune Vaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose]) und motorische Neuropathie, die als autoimmuner Ursprung angesehen wird (z. B. Guillain-Barre-Syndrom und Myasthenie, Gravis). Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis können an der Studie teilnehmen.
• Schwangere oder stillende Frauen werden von der Studie ausgeschlossen, da Lenalidomid ein Wirkstoff mit dem Potenzial für teratogene oder abortive Wirkungen ist.
• Schwere allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab oder Lenalidomid zurückzuführen sind.
• Bekannte seropositive oder aktive Virusinfektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Patienten, die aufgrund des Hepatitis-B-Virus-Impfstoffs seropositiv sind, sind geeignet.
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
• Myelombedingte Beteiligung des Zentralnervensystems.
• Bekannte Amyloid-Beteiligung.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien, einschließlich solcher mit anderen Prüfsubstanzen, die nicht in dieser Studie enthalten sind, innerhalb von 30 Tagen nach Beginn dieser Studie und während der gesamten Dauer dieser Studie.
• Vorherige CVA mit anhaltendem neurologischem Defizit.
• Unfähigkeit, Thromboprophylaxe zu tolerieren.