Studie fáze II s nivolumabem, lenalidomidem a dexamethasonem u vysoce rizikového doutnajícího myelomu

Kritéria pro zařazení:

• Věk 18 let.

• Musí splňovat kritéria vysoce rizikového doutnajícího MM na základě kritérií popsaných níže:

  -- Definice vysoce rizikového SMM:

  --- Klonální plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 10 % a ≤ 60 % a jeden nebo více z následujících:

  • Sérový M protein ≥ 3,0 g/dl (IgA, IgG, IgM nebo IgD)
  • IgA SMM
  • Imunoparéza s redukcí dvou nezúčastněných imunoglobulinových izotypů

  • Poměr zapojených/nezúčastněných volných lehkých řetězců v séru ≥8 (ale méně než 100)

    ----- Pacienti s doutnajícím myelomem s volným lehkým řetězcem, jak jsou definováni v bodě 2.4, nejsou vyloučeni

  • Progresivní nárůst hladiny M proteinu (vyvíjející se typ SMM)

    ----- Zvýšení sérového monoklonálního proteinu o ≥10 % ve dvou po sobě jdoucích hodnoceních během 6 měsíců

  • Klonální plazmatické buňky kostní dřeně 50–60 %
  • Abnormální imunofenotyp plazmatických buněk (≥95 % plazmatických buněk kostní dřeně je klonálních) a snížení jednoho nebo více nezúčastněných izotypů imunoglobulinů
  • zisk t (4;14) nebo del 17p nebo 1q
  • Zvýšená cirkulace plazmatických buněk
  • MRI s difuzními abnormalitami nebo 1 fokální lézí
  • PET-CT s jednou fokální lézí se zvýšeným vychytáváním bez základní osteolytické kostní destrukce
  • Vylučování monoklonálního lehkého řetězce močí ≥500 mg/24 hodin
• Stav výkonu ECOG (PS) 0, 1 nebo 2 (příloha A)

• Následující laboratorní hodnoty získané 21 dní před registrací a potvrzené před první dávkou studovaného léku:

  • ANC ≥1000/ µL
  • PLT ≥ 50 000/µL. Transfuze krevních destiček, které mají pacientům pomoci splnit kritéria způsobilosti, nejsou povoleny během 3 dnů před zařazením do studie.
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 mg/dl (Pokud je celkový bilirubin zvýšený, zkontrolujte přímo a pokud je vhodný normální pacient.)
  • AST ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • ALT ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu (ULN)
  • Kreatinin ≤ 1,5 mg/dl
  • WBC ≥2000/μl
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas před provedením jakéhokoli postupu souvisejícího se studií, který není součástí běžné lékařské péče, s tím, že souhlas může být subjektem kdykoli odvolán, aniž by byla dotčena budoucí lékařská péče.

• Pacientky, které jsou po menopauze alespoň 1 rok před screeningovou návštěvou nebo jsou chirurgicky sterilní. Ženy ve fertilním věku* musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči s citlivostí alespoň 25 mIU/ml během 10 - 14 dnů a znovu během 24 hodin před předepsáním lenalidomidu pro cyklus 1 (předpisy musí být vyplněny do 7 dnů, protože vyžaduje Revlimid REMS®) a musí se buď zavázat k pokračující abstinenci od heterosexuálního styku, nebo začít DVĚ přijatelné metody antikoncepce, jednu vysoce účinnou metodu a jednu další účinnou metodu SOUČASNĚ, alespoň 28 dní předtím, než začne užívat lenalidomid. Ženy s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby jakýmkoli studovaným lékem(y) plus 5 poločasů studie plus 30 dní (trvání ovulačního cyklu) celkem 120 dní po dokončení léčby. Ženy nesmí kojit. -- Žena ve fertilním věku je sexuálně zralá žena, která:

  • neprodělala hysterektomii (chirurgické odstranění dělohy) nebo bilaterální ooforektomii (chirurgické odstranění obou vaječníků) nebo
  • nebyla přirozeně postmenopauzální (amenorea po léčbě rakoviny nevylučuje možnost otěhotnění) po dobu alespoň 24 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli během předchozích 24 po sobě jdoucích měsíců)
• Všichni účastníci studie musí být zaregistrováni do povinného programu Revlimid REMS® a být ochotni a schopni splnit požadavky programu REMS®.
• Samice s reprodukčním potenciálem musí dodržovat plánované těhotenské testy, jak to vyžaduje program Revlimid REMS®.
• Muži musí souhlasit s používáním latexového kondomu během sexuálního kontaktu se ženou ve fertilním věku, i když měli úspěšnou vazektomii během celého období léčby ve studii a 154 dní po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasit s tím, že budou praktikovat skutečnou abstinenci. je v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu. (Pravidelná abstinence [např. kalendářní, ovulační, symptotermální, postovulační metody] a vysazení nejsou přijatelné metody antikoncepce.)

Kritéria vyloučení:

• Žádné důkazy o kritériích CRAB* nebo nových kritériích aktivního MM, která zahrnují následující:

  • Zvýšené hladiny vápníku (upravený sérový vápník >0,25 mmol/dl nad horní hranicí normy nebo >,275 mmol/dl) související s MM
  • Renální insuficience (přisouzená MM)
  • Anémie (Hb 2g/dl pod spodní hranicí normálního příp
  • Kostní léze (lytické léze nebo generalizovaná osteoporóza s kompresními zlomeninami)
  • Plazmatické buňky kostní dřeně ≥ 60 %
  • Poměr FLC zapojený/nezúčastněný v séru ≥100, za předpokladu, že absolutní hladina zapojeného volného lehkého řetězce je alespoň 100 mg/l a opakováno dvakrát (doutnající myelom lehkého řetězce, jak je popsáno v části 2.4, není vylučovacím kritériem).
  • MRI se dvěma nebo více fokálními lézemi o velikosti alespoň 5 mm nebo větší --- *Účastníci s kritérii CRAB, která lze přičíst jiným stavům než studovanému onemocnění, mohou být způsobilí
• Jiná souběžná chemoterapie, imunoterapie, radioterapie nebo jakákoli pomocná terapie považovaná za výzkumnou. Předchozí léčba bisfosfonáty je povolena. Předchozí léčba doutnajícího myelomu MM nemusí být vylučovacím kritériem, před zařazením pacientů k předchozí léčbě je nutné projednat s hlavním zkoušejícím. Před solitárním plazmocytomem je povolena radiační terapie.
• Závažné lékařské nebo psychiatrické onemocnění pravděpodobně naruší účast v této klinické studii.
• Diagnostikováno nebo léčeno pro jinou malignitu do 2 let od zařazení, s výjimkou kompletní resekce bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, in situ malignity nebo nízkorizikového karcinomu prostaty po kurativní terapii.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení, probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
• Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes autoimunitní pneumonitida, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza]) a motorická neuropatie autoimunitního původu (např. Guillain-Barre syndrom a myastenie, Gravis). Pacienti s Hashimotovou tyreoiditidou jsou způsobilí ke studiu.
• Těhotné nebo kojící ženy budou ze studie vyloučeny, protože lenalidomid je látka s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků.
• Závažné alergické reakce v anamnéze připisované sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab nebo lenalidomid.
• Známá séropozitivní nebo aktivní virová infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV). Způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně proti viru hepatitidy B.
• Velká operace do 4 týdnů před zařazením.
• Postižení centrálního nervového systému související s myelomem.
• Známé zapojení amyloidu.
• Účast v jiných klinických studiích, včetně těch s jinými hodnocenými látkami nezahrnutými do této studie, do 30 dnů od zahájení této studie a po celou dobu trvání této studie.
• Předchozí CVA s přetrvávajícím neurologickým deficitem.
• Neschopnost tolerovat tromboprofylaxi.