Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Veiligheid en werkzaamheid van Ruxolitinib versus best beschikbare therapie bij patiënten met corticosteroïd-refractaire acute graft-versus-hostziekte na allogene stamceltransplantatie (REACH2)

9 mei 2022 bijgewerkt door: Novartis Pharmaceuticals

Een gerandomiseerde, open-label fase III-studie in meerdere centra van ruxolitinib versus de best beschikbare therapie bij patiënten met corticosteroïd-refractaire acute graft-versus-hostziekte na allogene stamceltransplantatie

Beoordeel de werkzaamheid en veiligheid van ruxolitinib in vergelijking met de beste beschikbare therapie (BAT) bij patiënten met corticosteroïd-refractaire acute graft-versus-hostziekte (aGvHD) na allogene stamceltransplantatie.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Interventie / Behandeling

Gedetailleerde beschrijving

Deze gerandomiseerde, fase III, open-label studie onderzocht de werkzaamheid en veiligheid van ruxolitinib vs. BAT toegevoegd aan het immunosuppressieve regime van de patiënt bij volwassenen en adolescenten (≥ 12 jaar oud) met graad II-IV steroïde-refractaire acute graft-versus-hostziekte (SR-aGvHD). Tijdens de screeningperiode werden patiënten gecontroleerd op een diagnose van SR-aGvHD, die werd gedefinieerd als patiënten die hoge doses systemische corticosteroïden hadden (methylprednisolon 2 mg/kg/dag [of equivalente dosis prednison 2,5 mg/kg/dag]), alleen of in combinatie met CNI gegeven, die ofwel:

  1. Vooruitgang op basis van orgaanbeoordeling na ten minste 3 dagen in vergelijking met orgaanstadium op het moment van aanvang van hoge dosis systemische corticosteroïden +/- CNI voor de behandeling van graad II-IV aGvHD, OF
  2. Kan na 7 dagen niet minimaal een gedeeltelijke respons bereiken op basis van orgaanbeoordeling in vergelijking met orgaanstadium op het moment van aanvang van hoge dosis systemische corticosteroïden +/- CNI voor de behandeling van graad II-IV aGvHD, OF

  3. Mislukte afbouw van corticosteroïden, gedefinieerd als het voldoen aan een van de volgende criteria:

    • Vereiste voor een verhoging van de dosis corticosteroïden tot methylprednisolon ≥ 2 mg/kg/dag (of equivalente dosis prednison ≥ 2,5 mg/kg/dag) OF
    • Het niet afbouwen van de dosis methylprednisolon tot <0,5 mg/kg/dag (of equivalente prednisondosis <0,6 mg/kg/dag) gedurende minimaal 7 dagen.

Patiënten die voldeden aan de criteria om in aanmerking te komen, werden 1:1 gerandomiseerd om ruxolitinib of BAT te krijgen, gestratificeerd op aGvHD-graad op het moment van randomisatie (graad II versus III versus IV).

De studiebehandeling begon op dag 1 (niet later dan 72 uur na randomisatie), gevolgd door regelmatige bezoeken voor beoordelingen van werkzaamheid en veiligheid. De studiebehandeling werd toegediend totdat de patiënt voldeed aan een van de criteria voor stopzetting van de studiebehandeling of, bij responders (d.w.z. patiënten die PR of CR bereiken) totdat het doseringsschema voor ruxolitinib of BAT voltooid was.

Alle responders moesten tijdens de behandelingsperiode worden afgebouwd door eerst af te bouwen van corticosteroïden, gevolgd door CNI en ruxolitinib. Een langzame afbouw van meer dan 24 weken was toegestaan ​​voor ruxolitinib naar goeddunken van de onderzoeker in plaats van een abrupte stopzetting, aangezien dit laatste zou kunnen resulteren in een aGvHD-flare.

Tijdens de behandelingsperiode konden patiënten die gerandomiseerd waren naar BAT zijn overgestapt op ruxolitinib tussen dag 28 en week 24 als ze:

  • Voldeed niet aan de responsdefinitie van het primaire eindpunt (CR of PR) op dag 28 OF
  • Verloor daarna de respons en voldeed aan de criteria voor progressie, gemengde respons of geen respons, waardoor een nieuwe aanvullende systemische immunosuppressieve behandeling voor aGvHD noodzakelijk was.

EN

- Had geen tekenen/symptomen van chronische graft-versus-hostziekte (cGvHD) (overlapsyndroom, progressieve of de novo cGvHD)

Patiënten die overgingen op ruxolitinib werden gevolgd tot voltooiing van de behandeling met ruxolitinib en kregen hetzelfde behandelings- en afbouwschema als patiënten die gerandomiseerd waren naar behandeling met ruxolitinib.

Het bezoek aan het einde van de behandeling (EOT) vond plaats toen de patiënt de studiebehandelingsperiode had voltooid of eerder als de patiënt voldeed aan een van de criteria voor stopzetting van de studiebehandeling.

De behandelingsperiode van de patiënt duurde maximaal 6 maanden (week 24). Het afbouwen van ruxolitinib kan echter tot 2 jaar na randomisatie worden uitgesteld vanwege een aGvHD-flare of andere veiligheidsproblemen.

Studietype

Ingrijpend

Inschrijving (Werkelijk)

310

Fase

  • Fase 3

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Australië
    • New South Wales
      • Westmead, New South Wales, Australië, 2145
        • Novartis Investigative Site
    • Queensland
      • Herston, Queensland, Australië, 4029
        • Novartis Investigative Site
    • Victoria
      • Parkville, Victoria, Australië, 3002
        • Novartis Investigative Site
    • Western Australia
      • Murdoch, Western Australia, Australië, 6150
        • Novartis Investigative Site
  • Bulgarije
      • Sofia, Bulgarije, 1797
        • Novartis Investigative Site
  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada, T2N 4N2
        • Novartis Investigative Site
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Canada, V5Z 1M9
        • Novartis Investigative Site
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Canada, L8V 5C2
        • Novartis Investigative Site
      • Ottawa, Ontario, Canada, K1H 8L6
        • Novartis Investigative Site
      • Toronto, Ontario, Canada, M5G 2M9
        • Novartis Investigative Site
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H4A 3J1
        • Novartis Investigative Site
      • Montreal, Quebec, Canada, H1T 2M4
        • Novartis Investigative Site
    • Saskatchewan
      • Saskatoon, Saskatchewan, Canada, S7N 4H4
        • Novartis Investigative Site
  • Denemarken
      • Copenhagen, Denemarken, DK-2100
        • Novartis Investigative Site
  • Duitsland
      • Augsburg, Duitsland, 86179
        • Novartis Investigative Site
      • Berlin, Duitsland, 13125
        • Novartis Investigative Site
      • Berlin, Duitsland, 13353
        • Novartis Investigative Site
      • Dresden, Duitsland, 01307
        • Novartis Investigative Site
      • Duesseldorf, Duitsland, 40225
        • Novartis Investigative Site
      • Essen, Duitsland, 45147
        • Novartis Investigative Site
      • Freiburg, Duitsland, 79106
        • Novartis Investigative Site
      • Hamburg, Duitsland, 20246
        • Novartis Investigative Site
      • Hannover, Duitsland, 30625
        • Novartis Investigative Site
      • Jena, Duitsland, 07740
        • Novartis Investigative Site
      • Leipzig, Duitsland, 04103
        • Novartis Investigative Site
      • Mainz, Duitsland, 55131
        • Novartis Investigative Site
      • Muenster, Duitsland, 48149
        • Novartis Investigative Site
      • Tübingen, Duitsland, 72076
        • Novartis Investigative Site
      • Ulm, Duitsland, 89081
        • Novartis Investigative Site
    • Baden-Wuerttemberg
      • Mannheim, Baden-Wuerttemberg, Duitsland, 68305
        • Novartis Investigative Site
  • Frankrijk
      • Angers Cedex 1, Frankrijk, 49033
        • Novartis Investigative Site
      • Besancon cedex, Frankrijk, 25030
        • Novartis Investigative Site
      • Grenoble, Frankrijk, 38043
        • Novartis Investigative Site
      • Lille, Frankrijk, 59037
        • Novartis Investigative Site
      • Lille, Frankrijk, 59000
        • Novartis Investigative Site
      • Limoges cedex, Frankrijk, 87042
        • Novartis Investigative Site
      • Nice Cedex, Frankrijk, 06202
        • Novartis Investigative Site
      • Paris, Frankrijk, 75013
        • Novartis Investigative Site
      • Paris, Frankrijk, 75012
        • Novartis Investigative Site
      • Paris Cedex, Frankrijk, 75019
        • Novartis Investigative Site
      • Paris Cedex 10, Frankrijk, 75475
        • Novartis Investigative Site
      • Pessac, Frankrijk, 33604
        • Novartis Investigative Site
      • Pierre Benite Cedex, Frankrijk, 69495
        • Novartis Investigative Site
      • Toulouse, Frankrijk, 31059
        • Novartis Investigative Site
      • Vandoeuvre les Nancy cedex, Frankrijk, 54511
        • Novartis Investigative Site
    • Loire
      • Saint Priest en Jarez, Loire, Frankrijk, 42270
        • Novartis Investigative Site
  • Griekenland
    • GR
      • Thessaloniki, GR, Griekenland, 570 10
        • Novartis Investigative Site
  • Hongkong
      • Hong Kong, Hongkong
        • Novartis Investigative Site
  • Israël
      • Haifa, Israël, 3109601
        • Novartis Investigative Site
      • Jerusalem, Israël, 9112001
        • Novartis Investigative Site
      • Petach Tikva, Israël, 4941492
        • Novartis Investigative Site
      • Tel Aviv, Israël, 6423906
        • Novartis Investigative Site
  • Italië
    • AN
      • Ancona, AN, Italië, 60126
        • Novartis Investigative Site
    • BG
      • Bergamo, BG, Italië, 24127
        • Novartis Investigative Site
    • BO
      • Bologna, BO, Italië, 40138
        • Novartis Investigative Site
    • BS
      • Brescia, BS, Italië, 25123
        • Novartis Investigative Site
    • FG
      • San Giovanni Rotondo, FG, Italië, 71013
        • Novartis Investigative Site
    • FI
      • Firenze, FI, Italië, 50134
        • Novartis Investigative Site
    • GE
      • Genova, GE, Italië, 16147
        • Novartis Investigative Site
    • MI
      • Milano, MI, Italië, 20162
        • Novartis Investigative Site
    • RM
      • Roma, RM, Italië, 00168
        • Novartis Investigative Site
    • TO
      • Torino, TO, Italië, 10126
        • Novartis Investigative Site
    • UD
      • Udine, UD, Italië, 33100
        • Novartis Investigative Site
  • Japan
      • Osaka, Japan, 545-8586
        • Novartis Investigative Site
    • Aichi
      • Nagoya, Aichi, Japan, 453-8511
        • Novartis Investigative Site
    • Fukuoka
      • Fukuoka city, Fukuoka, Japan, 812-8582
        • Novartis Investigative Site
    • Hokkaido
      • Sapporo city, Hokkaido, Japan, 060 8648
        • Novartis Investigative Site
    • Hyogo
      • Kobe-city, Hyogo, Japan, 650-0047
        • Novartis Investigative Site
      • Nishinomiya, Hyogo, Japan, 663 8501
        • Novartis Investigative Site
    • Kanagawa
      • Isehara, Kanagawa, Japan, 259-1193
        • Novartis Investigative Site
    • Miyagi
      • Sendai city, Miyagi, Japan, 980 8574
        • Novartis Investigative Site
    • Okayama
      • Okayama-city, Okayama, Japan, 700-8558
        • Novartis Investigative Site
    • Osaka
      • Suita city, Osaka, Japan, 565 0871
        • Novartis Investigative Site
    • Tokyo
      • Bunkyo ku, Tokyo, Japan, 113-8677
        • Novartis Investigative Site
      • Chuo ku, Tokyo, Japan, 104 0045
        • Novartis Investigative Site
      • Minato ku, Tokyo, Japan, 105-8470
        • Novartis Investigative Site
      • Shinjuku-ku, Tokyo, Japan, 160 8582
        • Novartis Investigative Site
  • Kalkoen
      • Ankara, Kalkoen, 06100
        • Novartis Investigative Site
      • Ankara, Kalkoen, 06500
        • Novartis Investigative Site
      • Istanbul, Kalkoen, 41400
        • Novartis Investigative Site
      • Izmir, Kalkoen
        • Novartis Investigative Site
  • Korea, republiek van
      • Seoul, Korea, republiek van, 03080
        • Novartis Investigative Site
      • Seoul, Korea, republiek van, 06351
        • Novartis Investigative Site
  • Nederland
    • The Netherlands
      • Utrecht, The Netherlands, Nederland, 3508 GA
        • Novartis Investigative Site
  • Noorwegen
      • Oslo, Noorwegen, 0372
        • Novartis Investigative Site
  • Oostenrijk
      • Graz, Oostenrijk, 8036
        • Novartis Investigative Site
      • Linz, Oostenrijk, A-4010
        • Novartis Investigative Site
  • Russische Federatie
      • Moscow, Russische Federatie, 125167
        • Novartis Investigative Site
  • Saoedi-Arabië
      • Riyadh, Saoedi-Arabië, 11211
        • Novartis Investigative Site
  • Spanje
      • Madrid, Spanje, 28034
        • Novartis Investigative Site
      • Madrid, Spanje, 28009
        • Novartis Investigative Site
      • Malaga, Spanje, 29009
        • Novartis Investigative Site
      • Valencia, Spanje, 46026
        • Novartis Investigative Site
    • Andalucia
      • Sevilla, Andalucia, Spanje, 41013
        • Novartis Investigative Site
    • Asturias
      • Oviedo, Asturias, Spanje, 33006
        • Novartis Investigative Site
    • Catalunya
      • Barcelona, Catalunya, Spanje, 08035
        • Novartis Investigative Site
      • Barcelona, Catalunya, Spanje, 08036
        • Novartis Investigative Site
    • Pontevedra
      • Vigo, Pontevedra, Spanje, 36212
        • Novartis Investigative Site
  • Taiwan
      • Taichung, Taiwan, 40447
        • Novartis Investigative Site
  • Tsjechië
    • Czech Republic
      • Praha 2, Czech Republic, Tsjechië, 128 20
        • Novartis Investigative Site
  • Verenigd Koninkrijk
      • London, Verenigd Koninkrijk, SE5 9RS
        • Novartis Investigative Site
      • London, Verenigd Koninkrijk, WC1E 6HX
        • Novartis Investigative Site
      • Manchester, Verenigd Koninkrijk, M13 9WL
        • Novartis Investigative Site

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

12 jaar en ouder (VOLWASSEN, OUDER_ADULT, KIND)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Nee

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Allogene stamceltransplantatie (alloSCT) hebben ondergaan van een donorbron (gematchte niet-verwante donor, broer of zus, haplo-identiek) met behulp van beenmerg, perifere bloedstamcellen of navelstrengbloed. Ontvangers van niet-myeloablatieve, myeloablatieve en verminderde intensiteitsconditionering komen in aanmerking
  • Klinisch gediagnosticeerde graad II tot IV acute GvHD volgens standaardcriteria die optreden na alloSCT waarvoor systemische immuunonderdrukkende therapie nodig is. Biopsie van betrokken organen met aGvHD wordt aangemoedigd, maar is niet vereist voor onderzoeksscreening.

  • Bevestigde diagnose van steroïde refractaire aGvHD gedefinieerd als patiënten die hoge doses systemische corticosteroïden kregen toegediend (methylprednisolon 2 mg/kg/dag [of equivalente prednisondosis 2,5 mg/kg/dag]), alleen gegeven of gecombineerd met calcineurineremmers (CNI) en ofwel:

    • Vooruitgang op basis van orgaanbeoordeling na ten minste 3 dagen in vergelijking met orgaanstadium op het moment van aanvang van hooggedoseerde systemische corticosteroïden +/- CNI voor de behandeling van graad II-IV aGvHD, OF
    • Het niet bereiken van een minimale partiële respons op basis van orgaanbeoordeling na 7 dagen in vergelijking met orgaanstadium op het moment van aanvang van hooggedoseerde systemische corticosteroïden +/- CNI voor de behandeling van graad II-IV aGvHD,OR
    • Patiënten bij wie het afbouwen van corticosteroïden niet lukt, gedefinieerd als voldoen aan een van de volgende criteria:
  • Vereiste voor een verhoging van de dosis corticosteroïden tot methylprednisolon ≥2 mg/kg/dag (of equivalente dosis prednison ≥2,5 mg/kg/dag), OF
  • Het niet afbouwen van de dosis methylprednisolon tot <0,5 mg/kg/dag (of equivalente prednisondosis <0,6 mg/kg/dag) gedurende minimaal 7 dagen.

Uitsluitingscriteria:

  • Heeft meer dan één systemische behandeling gekregen voor steroïde refractaire aGvHD.
  • Aanwezigheid van een actieve ongecontroleerde infectie, waaronder een significante bacteriële, schimmel-, virale of parasitaire infectie die behandeling vereist. Infecties worden als onder controle beschouwd als de juiste therapie is ingesteld en er op het moment van screening geen tekenen van progressie aanwezig zijn. Progressie van infectie wordt gedefinieerd als hemodynamische instabiliteit die toe te schrijven is aan sepsis, nieuwe symptomen, verslechtering van fysieke tekenen of radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie. Aanhoudende koorts zonder andere tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als voortschrijdende infectie.
  • Bewijs van ongecontroleerde virale infectie, waaronder cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr-virus (EBV), humaan herpesvirus-6 (HHV-6), hepatitisvirus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV) op basis van beoordeling door de behandelend arts .
  • Aanwezigheid van recidiverende primaire maligniteit, of die zijn behandeld voor terugval nadat de alloHSCT was uitgevoerd, of die mogelijk een snelle stopzetting van de immuunsuppressie nodig hebben als pre-emergent behandeling van vroege maligniteitsterugval.

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

  • Primair doel: BEHANDELING
  • Toewijzing: GERANDOMISEERD
  • Interventioneel model: PARALLEL
  • Masker: GEEN

Wapens en interventies

Deelnemersgroep / Arm
Interventie / Behandeling
EXPERIMENTEEL: Ruxolitinib
Deze patiënten kregen Ruxolitinib tweemaal daags (b.i.d) oraal toegediend in een dosis van 10 mg tweemaal daags, als twee tabletten van 5 mg. Ruxolitinib werd ingenomen zonder rekening te houden met voedsel.
Geneesmiddel: Ruxolitinib (RUX)
Ruxolitinib werd geleverd als tabletten van 5 mg voor oraal gebruik.
Andere namen:
  • INC424
ACTIVE_COMPARATOR: Best beschikbare therapie (BAT)
Aan deze patiënten werd BBT toegediend volgens het beste oordeel van de onderzoeker op basis van een specifieke lijst met BBT.
Geneesmiddel: Best beschikbare therapie (BAT)
BBT was gebaseerd op het beste oordeel van de onderzoeker, rekening houdend met de instructies van de fabrikant, de etikettering, de medische toestand van de patiënt en de richtlijnen van de instelling voor elke dosisaanpassing. De BAT in deze studie werd door de onderzoeker geïdentificeerd voorafgaand aan de randomisatie van de patiënt onder de volgende behandelingen die momenteel in deze setting worden gebruikt: anti-thymocytglobuline (ATG), extracorporale fotoferese (ECP), mesenchymale stromale cellen (MSC), lage dosis methotrexaat ( MTX), mycofenolaatmofetil (MMF), mTOR-remmers (everolimus of sirolimus), etanercept of infliximab. Andere typen of combinaties van BBT waren niet toegestaan.

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Algehele responsratio (ORR) op dag 28
Tijdsspanne: Dag 28

Algeheel responspercentage op dag 28 na randomisatie werd gedefinieerd als het percentage deelnemers in elke arm dat een volledige respons (CR) of partiële respons (PR) vertoonde, gebaseerd op de beoordeling door de onderzoeker en volgens standaardcriteria, zonder dat er aanvullende systemische therapieën nodig waren voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons. Scoren van respons was relatief ten opzichte van het orgaanstadium op het moment van randomisatie.

CR werd gedefinieerd als een score van 0 voor de aGvHD-classificatie in alle evalueerbare organen, wat wijst op volledige verdwijning van alle tekenen en symptomen van aGvHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD .

PR werd gedefinieerd als verbetering van 1 stadium in 1 of meer organen die betrokken zijn bij tekenen of symptomen van aGvHD zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.
Dag 28

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
Duurzaam totaal responspercentage (DORR) (belangrijk secundair eindpunt) op dag 56
Tijdsspanne: Dag 56

Percentage van alle deelnemers in elke arm dat een complete respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereikte op dag 28 (primair eindpunt) EN een CR of PR behield op dag 56 op basis van de beoordeling door de onderzoeker en volgens standaardcriteria.

CR werd gedefinieerd als een score van 0 voor de aGvHD-classificatie in alle evalueerbare organen, wat duidt op volledige verdwijning van alle tekenen en symptomen van aGvHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD .

PR werd gedefinieerd als verbetering van 1 stadium in 1 of meer organen die betrokken zijn bij tekenen of symptomen van aGvHD zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.
Dag 56
Algehele responsratio (ORR) op dag 14
Tijdsspanne: Dag 14

ORR op Da4 14 is het percentage deelnemers dat op dag 14 een algehele respons (CR+PR) bereikte op basis van de beoordeling door de onderzoeker en volgens standaardcriteria.

CR werd gedefinieerd als een score van 0 voor de aGvHD-classificatie in alle evalueerbare organen, wat duidt op volledige verdwijning van alle tekenen en symptomen van aGvHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD .

PR werd gedefinieerd als verbetering van 1 stadium in 1 of meer organen die betrokken zijn bij tekenen of symptomen van aGvHD zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.
Dag 14
Responsduur (DOR)
Tijdsspanne: Tot 24 maanden
De duur van de respons werd gedefinieerd voor patiënten die op dag 28 een CR of PR hadden. Dit was het interval tussen de datum van de eerste gedocumenteerde respons van CR of PR (d.w.z. de startdatum van de respons), tot de datum van progressie of toevoeging van systemische therapieën voor aGvHD op of na dag 28. Overlijden zonder voorafgaande observatie van aGvHD-progressie en begin van chronische GvHD werden overwogen. De duur van de respons werd gecensureerd bij de laatste responsbeoordeling voorafgaand aan of op de afsluitdatum van de analyse, als er zich geen gebeurtenissen/concurrerend risico voordeden vóór of op de afsluitdatum.
Tot 24 maanden
Cumulatieve dosering van steroïden tot dag 56
Tijdsspanne: tot dag 56
Wekelijkse cumulatieve dosis steroïden voor elke deelnemer tot dag 56 of stopzetting van gerandomiseerde behandeling. Deelnemers hadden het afbouwen van steroïden moeten ondergaan als dit nodig was geweest. Het afbouwen van de immunosuppressietherapie vond plaats in 2 stappen: Afbouwen van corticosteroïden: niet eerder dan op dag 7 gestart en uitgevoerd volgens de richtlijnen van de instelling. Alleen patiënten met beoordelingen die op elk tijdstip zijn uitgevoerd, worden gerapporteerd. Dit is de reden dat het totale aantal per behandeling hoger is en het aantal deelnemers met respons in de loop van de tijd varieert.
tot dag 56
Kaplan Meier schat de kans op algehele overleving (OS) per tijdsinterval
Tijdsspanne: 1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
OS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden, werd OS gecensureerd op de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt in leven was (op of vóór de sluitingsdatum). Resultaten zijn gebaseerd op schattingen van Kaplan Meier (KM).
1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
Kaplan Meier schat de waarschijnlijkheid van overleving zonder gebeurtenissen (EFS) per tijdsinterval
Tijdsspanne: 1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
Voorvalvrije overleving werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van recidief/progressie van de hematologische ziekte, falen van het transplantaat of overlijden door welke oorzaak dan ook. Als niet bekend was dat een patiënt een gebeurtenis had, werd EFS gecensureerd op de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt in leven was (op of vóór de afsluitdatum). Resultaten zijn gebaseerd op schattingen van Kaplan Meier (KM).
1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
Cumulatieve incidentie van mislukkingsvrije overleving (FFS)
Tijdsspanne: 1, 2, 6, 12, 18 en 24 maanden

FFS werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van recidief/progressie van hematologische ziekte, niet-recidiefsterfte of toevoeging van nieuwe systemische aGvHD-behandeling.

De waarschijnlijkheid van FFS met 95%-BI's wordt weergegeven voor elke behandelingsgroep, rekening houdend met het begin van chronische GvHD als het concurrerende risico.
1, 2, 6, 12, 18 en 24 maanden
Cumulatieve kans op sterfte zonder terugval (NRM)
Tijdsspanne: 1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
NRM werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden, niet voorafgegaan door terugval/progressie van de hematologische ziekte. Terugval/progressie van hematologische ziekte werd beschouwd als een concurrerend risico voor NRM, waarbij de datum van terugval/progressie van hematologische ziekte de vroegste was van gedocumenteerde terugval/progressie van hematologische ziekte of instelling van therapie om mogelijke terugval/progressie van hematologische ziekte te behandelen. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden of een terugval of progressie had, werd NRM gecensureerd op de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt in leven was (op of vóór de afsluitdatum). Gegevens worden verstrekt op basis van de cumulatieve waarschijnlijkheid van terugval/progressie van hematologische ziekte.
1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
Cumulatieve waarschijnlijkheid van terugval/progressie van maligniteit (MR)
Tijdsspanne: 1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
MR werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot terugval/progressie van hematologische maligniteit. Sterfgevallen die niet werden voorafgegaan door terugval/progressie van hematologische maligniteit werden beschouwd als concurrerende risico's. Als van een patiënt niet bekend was dat hij een gebeurtenis of concurrerende risico's had, werd MR gecensureerd op de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt in leven was (op of vóór de afsluitdatum). Berekend voor patiënten met onderliggende hematologische maligne ziekte.
1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
Cumulatieve waarschijnlijkheid van chronische graft-versus-hostziekte (cGvHD)
Tijdsspanne: 1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
Incidentie van cGvHD was de tijd vanaf de datum van randomisatie tot het begin van cGvHD is de diagnose van elke cGvHD, inclusief mild, matig, ernstig. Sterfgevallen zonder eerder begin van cGvHD en terugval/progressie van hematologische ziekte waren concurrerende risico's. Als van een patiënt niet bekend was dat hij een gebeurtenis of concurrerende risico's had, werd de incidentie van cGvHD gecensureerd op de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt in leven was (op of vóór de afsluitdatum).
1, 2, 6, 12, 18 & 24 maanden
Blootstelling-werkzaamheidsrelatie van Ruxolitinib bij refractaire aGvHD voor corticosteroïden: totale PK-responspercentage
Tijdsspanne: Dag 28

Relatie tussen blootstelling en werkzaamheid van ruxolitinib in termen van concentratie-effect en dosis-effect.

ORR werd gedefinieerd als het percentage deelnemers met een beste algehele respons gedefinieerd als volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) zoals beoordeeld door lokale onderzoekers. CR werd gedefinieerd als een score van 0 voor de beoordeling van acute graft-versus-host-ziekte (aGvHD) in alle evalueerbare organen, wat wijst op volledige verdwijning van alle tekenen en symptomen van aGvHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.

PR werd gedefinieerd als verbetering van 1 stadium in 1 of meer organen die betrokken zijn bij tekenen of symptomen van aGvHD zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.
Dag 28
Relatie tussen blootstelling en werkzaamheid van Ruxolitinib bij refractaire aGvHD voor corticosteroïden: PK- Durable Overall Response Rate (DORR)
Tijdsspanne: Dag 56

Relatie tussen blootstelling en werkzaamheid van ruxolitinib in termen van concentratie-effect en dosis-effect.

DORR is het percentage van alle deelnemers in elke arm die een volledige respons (CR) of gedeeltelijke respons (PR) bereikten op dag 28 (primair eindpunt) EN een CR of PR behielden op dag 56.

CR werd gedefinieerd als een score van 0 voor de aGvHD-classificatie in alle evalueerbare organen, wat duidt op volledige verdwijning van alle tekenen en symptomen van aGvHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD .

PR werd gedefinieerd als verbetering van 1 stadium in 1 of meer organen die betrokken zijn bij tekenen of symptomen van aGvHD zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.
Dag 56
Blootstelling-werkzaamheidsrelatie van Ruxolitinib bij refractaire aGvHD voor corticosteroïden: PK-overall overleving
Tijdsspanne: tot 24 maanden

Relatie tussen blootstelling en werkzaamheid van ruxolitinib in termen van concentratie-effect en dosis-effect. Dit vertegenwoordigt het percentage van aan Ruxolitinib blootgestelde deelnemers dat na 24 maanden is overleden.

Totale overleving (OS) werd gedefinieerd als de tijd vanaf de datum van randomisatie tot de datum van overlijden door welke oorzaak dan ook. Als niet bekend was dat een patiënt was overleden, werd OS gecensureerd op de laatste datum waarvan bekend was dat de patiënt in leven was (op of vóór de sluitingsdatum). datum van overlijden door welke oorzaak dan ook.
tot 24 maanden
Beste algehele responspercentage (BOR)
Tijdsspanne: tot dag 28

Percentage deelnemers dat een algehele respons (OR) (CR+PR) bereikte op enig moment tot en met dag 28 en vóór de start van aanvullende systemische therapie voor aGvHD.

CR werd gedefinieerd als een score van 0 voor de beoordeling van acute graft-versus-host-ziekte (aGvHD) in alle evalueerbare organen, wat wijst op volledige verdwijning van alle tekenen en symptomen van aGvHD in alle evalueerbare organen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.

PR werd gedefinieerd als verbetering van 1 stadium in 1 of meer organen die betrokken zijn bij tekenen of symptomen van aGvHD zonder progressie in andere organen of plaatsen zonder toediening van aanvullende systemische therapieën voor een eerdere progressie, gemengde respons of non-respons van aGvHD.
tot dag 28
Door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO's): verandering ten opzichte van baseline in functionele beoordeling van kankertherapie - beenmergtransplantatie (FACT-BMT) totaalscore
Tijdsspanne: Basislijn, week 24
De Functional assessment of Cancer Therapy - Bone Marrow Transplant (FACT-BMT) is een zelfrapportagevragenlijst van 50 items die het effect meet van een therapie op domeinen als fysiek, functioneel, sociaal/gezins- en emotioneel welzijn, samen met aanvullende zorgen die relevant zijn voor beenmergtransplantatiepatiënten. Patiënten gaven hun reactie aan op een schaal van 0 tot 4 op elke stelling, waarbij 0 de slechtste score aangeeft en 4 de beste score. Alle individuele scores werden gecombineerd om de totaalscore te berekenen. De totale score werd gerapporteerd met een scorebereik: 0-148 dat werd berekend als de som van alle ongewogen subschaalscores. Hoe hoger de totaalscore, hoe beter het resultaat. Beschrijvende statistieken en verandering ten opzichte van de basislijn werden berekend in de totale score op elk gepland beoordelingstijdstip.
Basislijn, week 24
Door de patiënt gerapporteerde resultaten (PRO's): verandering ten opzichte van baseline in EuroQol-5D-5L UK-score
Tijdsspanne: Basislijn, week 24
De beschrijvende classificatie van EQ-5D bestaat uit vijf gezondheidsdimensies: mobiliteit, zelfzorg, gebruikelijke activiteiten, angst/depressie en pijn/ongemak. Patiënten wordt verzocht om voor elke dimensie de bewering te kiezen die hun toestand op die dag het beste weergeeft. Voor de algehele gezondheid die dag is de EuroQoL-5D-5L-schaal genummerd van 0 tot 100, waarbij 100 de beste gezondheid is die u zich kunt voorstellen en 0 de slechtste gezondheid die u zich kunt voorstellen. Beschrijvende statistieken (gemiddelde, standaarddeviatie, mediaan, Q1, Q3, minimum en maximum) werden berekend op basis van de gescoorde schalen op elk gepland beoordelingstijdstip. Om de kwaliteit van leven (QoL) bij aGvHD-patiënten en mogelijke veranderingen in de loop van de tijd te meten, werd ook de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in EuroQol-5D-5L-scores op het moment van elke beoordeling berekend. Gegevens over ontbrekende items in een weegschaal worden behandeld op basis van de handleiding van elk instrument. Er wordt geen imputatie toegepast als de totaal- of subschaalscores ontbreken bij een bezoek.
Basislijn, week 24
Farmacokinetische (PK) parameter: Area Under the Curve (AUC) (AUCinf, AUClast, AUCtau) van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

AUClast: de AUC van tijd nul tot de laatste meetbare concentratiebemonsteringstijd (tlast) (massa x tijd x volume-1) AUCinf: de AUC van tijd nul tot oneindig (massa x tijd x volume-1) AUCtau: de AUC berekend tot het einde van een doseringsinterval (tau) bij steady-state (hoeveelheid x tijd x volume-1).

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten werden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: plasmaconcentratie bij piek (Cmax) van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

Cmax is de maximale (piek) waargenomen geneesmiddelconcentratie in plasma, bloed, serum of andere lichaamsvloeistoffen na toediening van een enkelvoudige dosis (massa X volume-1).

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten werden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: CL/F van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

CL/F is de totale lichaamsklaring van ruxolitinib uit het plasma na een enkelvoudige dosis en bij steady-state.

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten werden getest op Ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: VzF van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

VzF is het schijnbare verdelingsvolume tijdens de terminale fase na een enkele dosis en bij steady-state.

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten zullen worden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: Lambda_z van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

Lambda_z is de kleinste (langzaamste) dispositie (hybride) snelheidsconstante (uur-1) kan ook worden gebruikt voor terminale eliminatiesnelheidsconstante (uur-1).

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten zullen worden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: T1/2 van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

T1/2 is de eliminatiehalfwaardetijd geassocieerd met de terminale helling van een semilogaritmische concentratie-tijdcurve (uur).

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten zullen worden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: Tmax van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

Tmax is de tijd die nodig is om de maximale (piek) concentratie van het geneesmiddel in plasma, bloed, serum of andere lichaamsvloeistoffen te bereiken na toediening van een enkele dosis en herhaalde doses (uur).

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten zullen worden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: Racc van Ruxolitinib
Tijdsspanne: voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis

Racc is de accumulatieratio (AUC bij steady state/AUC dag 1). Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten werden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS).
voor dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 uur na dosis
Farmacokinetische (PK) parameter: Cdal van Ruxolitinib
Tijdsspanne: pre-dosis

Minimale concentratie (Ctrough) van ruxolitinib en in steady state bij corticosteroïd-refractaire acute GVHD-patiënten.

Plasmamonsters voor farmacokinetiek werden genomen op dag 1 (begin van de behandeling), op dag 7 (week 1) om de farmacokinetiek na de eerste dosis te karakteriseren, en bij steady-state door middel van niet-compartimentele analyse.

De plasmamonsters van alle patiënten zullen worden getest op ruxolitinib-concentraties met behulp van gevalideerde vloeistofchromatografie-tandem massaspectrometriemethode (LC-MS/MS)
pre-dosis

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Novartis Pharmaceuticals

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start (WERKELIJK)

10 maart 2017

Primaire voltooiing (WERKELIJK)

24 juni 2019

Studie voltooiing (WERKELIJK)

23 april 2021

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

18 september 2016

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

21 september 2016

Eerst geplaatst (SCHATTING)

23 september 2016

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (WERKELIJK)

8 februari 2023

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

9 mei 2022

Laatst geverifieerd

1 mei 2022

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • CINC424C2301
  • 2016-002584-33 (EUDRACT_NUMBER)

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

JA

Beschrijving IPD-plan

Novartis zet zich in voor het delen met gekwalificeerde externe onderzoekers, toegang tot gegevens op patiëntniveau en ondersteunende klinische documenten van in aanmerking komende onderzoeken. Deze verzoeken worden beoordeeld en goedgekeurd door een onafhankelijk beoordelingspanel op basis van wetenschappelijke verdienste. Alle verstrekte gegevens worden geanonimiseerd om de privacy van patiënten die hebben deelgenomen aan het onderzoek te respecteren in overeenstemming met de toepasselijke wet- en regelgeving.

Deze beschikbaarheid van onderzoeksgegevens is in overeenstemming met de criteria en het proces beschreven op www.clinicalstudydatarequest.com

Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel

Nee

Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct

Nee

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Abonneren