Säkerhet och effekt av Ruxolitinib kontra bästa tillgängliga terapi hos patienter med kortikosteroid-refraktär akut graft vs. värdsjukdom efter allogen stamcellstransplantation (REACH2)

EXPERIMENTELL: Ruxolitinib

Dessa patienter administrerades Ruxolitinib oralt två gånger per dag (b.i.d) i en dos av 10 mg två gånger dagligen, som två 5 mg tabletter. Ruxolitinib togs utan hänsyn till mat.

Läkemedel: Ruxolitinib (RUX)

Ruxolitinib tillhandahölls som 5 mg tabletter för oral användning.

Andra namn:

• INC424

ACTIVE_COMPARATOR: Bästa tillgängliga terapin (BAT)

Dessa patienter administrerades BAT enligt utredarens bästa bedömning baserat på en specifik lista över BAT.

Läkemedel: Bästa tillgängliga terapin (BAT)

BAT baserades på utredarens bästa bedömning, med hänsyn till tillverkarens instruktioner, märkning, patientens medicinska tillstånd och institutionella riktlinjer för eventuell dosjustering. BAT i denna studie identifierades av utredaren före patientrandomisering bland följande behandlingar som för närvarande används i denna miljö: antitymocytglobulin (ATG), extrakorporeal fotoferes (ECP), mesenkymala stromaceller (MSC), lågdos metotrexat ( MTX), mykofenolatmofetil (MMF), mTOR-hämmare (everolimus eller sirolimus), etanercept eller infliximab. Inga andra typer eller kombinationer av BAT var tillåtna.

Övergripande svarsfrekvens (ORR) på dag 28

Den totala svarsfrekvensen på dag 28 efter randomisering definierades som andelen deltagare i varje arm som uppvisade ett fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR), baserat på utredarens bedömning och enligt standardkriterier, utan krav på ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller bortfall. Poängsättningen av svar var relativt till organstadiet vid tidpunkten för randomisering.

CR definierades som en poäng på 0 för aGvHD-graderingen i alla evaluerbara organ som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGvHD i alla evaluerbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD .

PR definierades som förbättring av 1 steg i 1 eller flera organ involverade med aGvHD-tecken eller symtom utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD.

Durable Overall Response Rate (DORR) (Key Secondary Endpoint) på dag 56

Andel av alla deltagare i varje arm som uppnådde ett fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) på dag 28 (primärt effektmått) OCH bibehöll en CR eller PR på dag 56 baserat på utredarens bedömning och enligt standardkriterier.

CR definierades som en poäng på 0 för aGvHD-graderingen i alla evaluerbara organ som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGvHD i alla evaluerbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD .

PR definierades som förbättring av 1 steg i 1 eller flera organ involverade med aGvHD-tecken eller symtom utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD.

Övergripande svarsfrekvens (ORR) på dag 14

ORR vid Da4 14 är andelen deltagare som uppnådde övergripande svar (CR+PR) på dag 14 baserat på utredarens bedömning och enligt standardkriterier.

CR definierades som en poäng på 0 för aGvHD-graderingen i alla evaluerbara organ som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGvHD i alla evaluerbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD .

PR definierades som förbättring av 1 steg i 1 eller flera organ involverade med aGvHD-tecken eller symtom utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD.

Duration of Response (DOR)

Varaktigheten av svaret definierades för patienter som hade en CR eller PR på dag 28. Detta var intervallet mellan datumet för det första dokumenterade svaret av CR eller PR (d.v.s. startdatumet för svaret), till datumet för progression eller tillägg av systemiska terapier för aGvHD på eller efter dag 28. Död utan föregående observation av aGvHD-progression och uppkomst av kronisk GvHD övervägdes. Svarets varaktighet censurerades vid den senaste svarsbedömningen före eller vid analysens brytdatum, om inga händelser/konkurrerande risk inträffade före eller vid brytdatumet.

Kumulativ steroiddosering till dag 56

Veckovis kumulativ steroiddos för varje deltagare upp till dag 56 eller utsättande av randomiserad behandling. Deltagarna borde ha genomgått nedtrappning av steroider om det hade varit nödvändigt. Nedtrappning av immunsuppressionsterapin utfördes i två steg: Nedtrappning av kortikosteroider: påbörjades inte tidigare än dag 7 och utfördes enligt institutionella riktlinjer. Endast patienter med bedömningar gjorda vid varje tidpunkt rapporteras. Detta är anledningen till att det totala antalet per behandling är högre och att antalet deltagare med svar varierar över tiden.

Kaplan Meier uppskattningar av sannolikheten för total överlevnad (OS) efter tidsintervall

OS definierades som tiden från datum för randomisering till datum för död på grund av någon orsak. Om en patient inte var känd för att ha dött, censurerades OS vid det senaste datumet då patienten var känd för att vara vid liv (på eller före slutdatumet). Resultaten är baserade på Kaplan Meier (KM) uppskattningar.

Kaplan Meier Uppskattningar av sannolikheten för händelsefri överlevnad (EFS) efter tidsintervall

Händelsefri överlevnad definierades som tiden från datum för randomisering till datum för återfall/progression av hematologisk sjukdom, transplantatsvikt eller död på grund av någon orsak. Om en patient inte var känd för att ha någon händelse, censurerades EFS vid det senaste datumet då patienten var känd för att vara vid liv (på eller före slutdatumet). Resultaten är baserade på Kaplan Meier (KM) uppskattningar.

Kumulativ incidensfrekvens för misslyckandefri överlevnad (FFS)

FFS definierades som tiden från datum för randomisering till datum för återfall/progression av hematologisk sjukdom, mortalitet utan återfall eller tillägg av ny systemisk aGvHD-behandling.

Sannolikheten för FFS med 95 % CI presenteras för varje behandlingsgrupp, vilket tar hänsyn till uppkomsten av kronisk GvHD som den konkurrerande risken.

Kumulativ sannolikhet för icke-återfallsdödlighet (NRM)

NRM definierades som tiden från randomiseringsdatum till dödsdatum som inte föregåtts av återfall/progression av hematologisk sjukdom. Återfall/progression av hematologisk sjukdom ansågs vara en konkurrerande risk för NRM, där datumet för återfall/progression av hematologisk sjukdom var det tidigare av dokumenterade hematologiska sjukdomsåterfall/progression eller insättande av terapi för att behandla potentiellt återfall/progression av hematologisk sjukdom. Om en patient inte var känd för att ha dött eller att den hade återfall/progredierat, censurerades NRM vid det senaste datumet då det var känt att patienten var vid liv (på eller före brytdatumet). Data tillhandahålls baserat på kumulativ sannolikhet för återfall/progression av hematologisk sjukdom.

Kumulativ sannolikhet för malignitetsrelaps/progression (MR)

MR definierades som tiden från datum för randomisering till hematologisk malignitetsrelaps/progression. Dödsfall som inte föregåtts av återfall/progression av hematologisk malignitet ansågs vara konkurrerande risker. Om en patient inte var känd för att ha händelser eller konkurrerande risker, censurerades MR vid det senaste datumet då patienten var känd för att vara vid liv (på eller före slutdatumet). Beräknat för patienter med underliggande hematologisk malign sjukdom.

Kumulativ sannolikhet för kronisk graft kontra värdsjukdom (cGvHD)

Incidensen av cGvHD var tiden från randomiseringsdatum till början av cGvHD är diagnosen för vilken cGvHD som helst inklusive mild, måttlig, svår. Dödsfall utan föregående debut av cGvHD och hematologisk sjukdomsrelaps/progression var konkurrerande risker. Om en patient inte var känd för att ha händelser eller konkurrerande risker, censurerades förekomsten av cGvHD vid det senaste datumet då patienten var känd för att vara vid liv (på eller före slutdatumet).

Relation mellan exponering och effekt av ruxolitinib i kortikosteroidrefraktär aGvHD: PK-övergripande svarsfrekvens

Relation mellan exponering och effekt av ruxolitinib i termer av koncentration-effekt och dos-effekt.

ORR definierades som andelen deltagare med bästa övergripande svar definierat som fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) enligt bedömning av lokala utredare. CR definierades som en poäng på 0 för graderingen Acute Graft vs. Host Disease (aGvHD) i alla evaluerbara organ som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGvHD i alla utvärderbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandat svar eller bortfall av aGvHD.

PR definierades som förbättring av 1 steg i 1 eller flera organ involverade med aGvHD-tecken eller symtom utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD.

Relation mellan exponering och effekt av ruxolitinib i kortikosteroidrefraktär aGvHD: PK-Durable Total Response Rate (DORR)

Relation mellan exponering och effekt av ruxolitinib i termer av koncentration-effekt och dos-effekt.

DORR är procentandelen av alla deltagare i varje arm som uppnådde ett fullständigt svar (CR) eller partiellt svar (PR) på dag 28 (primärt effektmått) OCH bibehöll ett CR eller PR på dag 56.

CR definierades som en poäng på 0 för aGvHD-graderingen i alla evaluerbara organ som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGvHD i alla evaluerbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD .

PR definierades som förbättring av 1 steg i 1 eller flera organ involverade med aGvHD-tecken eller symtom utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD.

Relation mellan exponering och effekt av ruxolitinib i kortikosteroidrefraktär aGvHD: PK-total överlevnad

Relation mellan exponering och effekt av ruxolitinib i termer av koncentration-effekt och dos-effekt. Detta motsvarar andelen Ruxolitinib-exponerade deltagare som dog vid 24 månader.

Total överlevnad (OS) definierades som tiden från datum för randomisering till datum för död på grund av någon orsak. Om en patient inte var känd för att ha dött, censurerades OS vid det senaste datumet då patienten var känd för att vara vid liv (på eller före slutdatumet). dödsdatum på grund av någon orsak.

Bästa övergripande svarsfrekvens (BOR)

Andel deltagare som uppnådde övergripande svar (OR) (CR+PR) vid någon tidpunkt fram till och inklusive dag 28 och före start av ytterligare systemisk behandling för aGvHD.

CR definierades som en poäng på 0 för graderingen Acute Graft vs. Host Disease (aGvHD) i alla evaluerbara organ som indikerar fullständig upplösning av alla tecken och symtom på aGvHD i alla utvärderbara organ utan administrering av ytterligare systemiska terapier för någon tidigare progression, blandat svar eller bortfall av aGvHD.

PR definierades som förbättring av 1 steg i 1 eller flera organ involverade med aGvHD-tecken eller symtom utan progression i andra organ eller platser utan administrering av ytterligare systemiska terapier för en tidigare progression, blandad respons eller utebliven respons av aGvHD.

Patientrapporterade utfall (PRO): förändring från baslinjen i funktionell bedömning av cancerterapi-benmärgstransplantation (FACT-BMT) totalpoäng

Funktionsbedömningen av cancerterapi - benmärgstransplantation (FACT-BMT) är ett självrapporteringsformulär med 50 artiklar som mäter effekten av en terapi på domäner inklusive fysiskt, funktionellt, socialt/familj- och emotionellt välbefinnande, tillsammans med ytterligare problem som är relevanta för benmärgstransplantationspatienter. Patienterna angav sitt svar på en skala från 0 till 4 på varje påstående, där 0 indikerar sämsta poäng och 4 bästa poäng. Alla individuella poäng kombinerades för att beräkna den totala poängen. Totalpoäng rapporterades med poängintervall: 0-148 som beräknades som summan av alla ovägda subskalepoäng. Ju högre totalpoäng desto bättre resultat. Beskrivande statistik och förändring från baslinjen beräknades i totalpoäng vid varje schemalagd bedömningstidpunkt.

Patientrapporterade utfall (PRO): Ändring från baslinjen i EuroQol-5D-5L UK-poäng

Den EQ-5D beskrivande klassificeringen består av fem dimensioner av hälsa: rörlighet, egenvård, vanliga aktiviteter, ångest/depression och smärta/obehag. Patienterna uppmanas att välja det uttalande som bäst beskriver deras tillstånd den dagen för varje dimension. För den allmänna hälsan den dagen är EuroQoL-5D-5L-skalan numrerad från 0 till 100, där 100 är den bästa hälsan du kan föreställa dig och 0 är den sämsta hälsan du kan föreställa dig. Beskrivande statistik (medelvärde, standardavvikelse, median, Q1, Q3, minimum och maximum) beräknades baserat på poängskalorna vid varje schemalagd bedömningstidpunkt. För att mäta livskvalitet (QoL) bland aGvHD-patienter, och potentiella förändringar över tid, beräknades också förändringar från baslinjen i EuroQol-5D-5L-poäng vid tidpunkten för varje bedömning. Data om saknade föremål i en skala kommer att hanteras baserat på varje instrumentmanual. Ingen imputering kommer att tillämpas om total- eller subskalepoängen saknas vid ett besök.

Farmakokinetisk (PK) parameter: Area Under the Curve (AUC) (AUCinf, AUClast, AUCtau) av Ruxolitinib

AUClast: AUC från tid noll till sista mätbara koncentrationsprovtagningstid (tlast) (massa x tid x volym-1) AUCinf: AUC från tid noll till oändlighet (massa x tid x volym-1) AUCtau: AUC beräknad till slutet av ett doseringsintervall (tau) vid steady-state (mängd x tid x volym-1).

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter analyserades för ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: Plasmakoncentration vid topp (Cmax) av Ruxolitinib

Cmax är den maximala (topp) observerade plasma-, blod-, serum- eller andra kroppsvätskekoncentrationer av läkemedel efter administrering av engångsdos (massa X volym-1).

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter analyserades för ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: CL/F för Ruxolitinib

CL/F är den totala kroppsclearancen av ruxolitinib från plasma efter en engångsdos och vid steady state.

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter analyserades för Ruxolitinib-koncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: VzF för Ruxolitinib

VzF är den skenbara distributionsvolymen under terminalfasen efter en engångsdos och vid steady state.

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter kommer att analyseras för ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: Lambda_z av Ruxolitinib

Lambda_z är den minsta (långsammaste) dispositionen (hybrid) hastighetskonstanten (hr-1) kan också användas för terminal elimineringshastighetskonstant (hr-1).

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter kommer att analyseras för ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: T1/2 för Ruxolitinib

T1/2 är elimineringshalveringstiden förknippad med den terminala lutningen av en semilogaritmisk koncentration-tid-kurva (hr).

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter kommer att analyseras för ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: Tmax för Ruxolitinib

Tmax är tiden för att nå maximal (topp) plasma-, blod-, serum- eller annan kroppsvätskekoncentration efter engångsdos och upprepad dosadministrering (tim).

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter kommer att analyseras för ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: Racc av Ruxolitinib

Racc är ackumuleringsförhållandet (AUC vid steady state/AUC dag 1). Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter analyserades med avseende på ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS).

Farmakokinetisk (PK) parameter: Ctrough för Ruxolitinib

Minsta koncentration (Ctrough) av ruxolitinib och vid steady state hos kortikosteroidrefraktära akut GVHD-patienter.

Plasmaprover för PK togs på dag 1 (start av behandling), på dag 7 (vecka 1) för att karakterisera PK efter första dosen och vid steady state genom icke-kompartmentell analys.

Plasmaproverna från alla patienter kommer att analyseras för ruxolitinibkoncentrationer med hjälp av validerad vätskekromatografi-tandem masspektrometrimetod (LC-MS/MS)