Seguridad y eficacia de ruxolitinib frente a la mejor terapia disponible en pacientes con enfermedad aguda de injerto contra huésped resistente a los corticosteroides después de un trasplante alogénico de células madre (REACH2)
Un estudio multicéntrico, abierto, aleatorizado, de fase III, de ruxolitinib frente a la mejor terapia disponible en pacientes con enfermedad aguda de injerto contra huésped refractaria a los corticosteroides después de un trasplante alogénico de células madre
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
Este estudio aleatorizado, de fase III, abierto, investigó la eficacia y la seguridad de ruxolitinib frente a BAT agregado al régimen inmunosupresor del paciente en adultos y adolescentes (≥ 12 años) con enfermedad aguda de injerto contra huésped refractaria a esteroides de grado II-IV. (SR-aGvHD). Durante el período de selección, los pacientes fueron monitoreados para un diagnóstico de SR-aGvHD, que se definió como pacientes que tenían dosis altas de corticosteroides sistémicos (metilprednisolona 2 mg/kg/día [o dosis equivalente de prednisona 2,5 mg/kg/día]), administrada sola o combinada con CNI, que:
- Progresó según la evaluación del órgano después de al menos 3 días en comparación con el estadio del órgano en el momento del inicio de la dosis alta de corticosteroides sistémicos +/- CNI para el tratamiento de la aGvHD de Grado II-IV, O
- No logró como mínimo una respuesta parcial basada en la evaluación del órgano después de 7 días en comparación con el estadio del órgano en el momento del inicio de la dosis alta de corticosteroides sistémicos +/- CNI para el tratamiento de la aGvHD de grado II-IV, O
Reducción gradual de corticosteroides fallida definida como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes criterios:
- Requerimiento de aumento de la dosis de corticosteroides a metilprednisolona ≥ 2 mg/kg/día (o dosis equivalente de prednisona ≥ 2,5 mg/kg/día) O
- Falta de reducción gradual de la dosis de metilprednisolona a <0,5 mg/kg/día (o dosis equivalente de prednisona <0,6 mg/kg/día) durante un mínimo de 7 días.
Los pacientes que cumplieron con los criterios de elegibilidad fueron aleatorizados 1:1 para recibir ruxolitinib o BAT estratificados según el grado de aGvHD en el momento de la aleatorización (Grado II frente a III frente a IV).
El tratamiento del estudio comenzó el día 1 (a más tardar 72 horas después de la aleatorización), seguido de visitas periódicas para evaluar la eficacia y la seguridad. El tratamiento del estudio se administró hasta que el paciente cumplió cualquiera de los criterios para la interrupción del tratamiento del estudio o, en los respondedores (es decir, pacientes que lograron PR o RC) hasta que se completó el programa de dosificación de ruxolitinib o BAT.
Todos los respondedores iban a ser reducidos gradualmente durante el período de tratamiento, primero con corticosteroides, seguidos de CNI y ruxolitinib. Se permitió una reducción gradual más allá de las 24 semanas para ruxolitinib a discreción del investigador en lugar de una interrupción abrupta, ya que este último podría provocar un brote de aGvHD.
Durante el Período de tratamiento, los pacientes aleatorizados a BAT podrían haber cruzado a ruxolitinib entre el día 28 y la semana 24 si:
- No cumplió con la definición de respuesta del punto final primario (CR o PR) en el día 28 O
- Perdió la respuesta a partir de entonces y cumplió con los criterios de progresión, respuesta mixta o sin respuesta, lo que requirió un nuevo tratamiento inmunosupresor sistémico adicional para aGvHD.
Y
- No tenía signos/síntomas de la enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGvHD) (síndrome de superposición, cGvHD progresiva o de novo)
Los pacientes que pasaron a ruxolitinib fueron seguidos hasta completar el tratamiento con ruxolitinib y recibieron el mismo tratamiento y programa de reducción gradual que los pacientes aleatorizados al tratamiento con ruxolitinib.
La visita de finalización del tratamiento (EOT) ocurrió cuando el paciente completó el período de tratamiento del estudio o antes si el paciente cumplió con alguno de los criterios para la interrupción del tratamiento del estudio.
El período de tratamiento del paciente fue de hasta 6 meses (semana 24). Sin embargo, la reducción gradual de ruxolitinib podría retrasarse hasta 2 años desde la aleatorización debido a un brote de aGvHD u otros problemas de seguridad.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
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Augsburg, Alemania, 86179
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Berlin, Alemania, 13125
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Berlin, Alemania, 13353
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Dresden, Alemania, 01307
- Novartis Investigative Site
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Duesseldorf, Alemania, 40225
- Novartis Investigative Site
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Essen, Alemania, 45147
- Novartis Investigative Site
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Freiburg, Alemania, 79106
- Novartis Investigative Site
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Hamburg, Alemania, 20246
- Novartis Investigative Site
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Hannover, Alemania, 30625
- Novartis Investigative Site
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Jena, Alemania, 07740
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Leipzig, Alemania, 04103
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Mainz, Alemania, 55131
- Novartis Investigative Site
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Muenster, Alemania, 48149
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Tübingen, Alemania, 72076
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Ulm, Alemania, 89081
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Baden-Wuerttemberg
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Mannheim, Baden-Wuerttemberg, Alemania, 68305
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Riyadh, Arabia Saudita, 11211
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New South Wales
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Westmead, New South Wales, Australia, 2145
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Queensland
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Herston, Queensland, Australia, 4029
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Victoria
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Parkville, Victoria, Australia, 3002
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Western Australia
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Murdoch, Western Australia, Australia, 6150
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Graz, Austria, 8036
- Novartis Investigative Site
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Linz, Austria, A-4010
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Sofia, Bulgaria, 1797
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Alberta
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Calgary, Alberta, Canadá, T2N 4N2
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British Columbia
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Vancouver, British Columbia, Canadá, V5Z 1M9
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Ontario
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Hamilton, Ontario, Canadá, L8V 5C2
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Ottawa, Ontario, Canadá, K1H 8L6
- Novartis Investigative Site
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Toronto, Ontario, Canadá, M5G 2M9
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Quebec
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Montreal, Quebec, Canadá, H4A 3J1
- Novartis Investigative Site
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Montreal, Quebec, Canadá, H1T 2M4
- Novartis Investigative Site
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Saskatchewan
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Saskatoon, Saskatchewan, Canadá, S7N 4H4
- Novartis Investigative Site
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Czech Republic
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Praha 2, Czech Republic, Chequia, 128 20
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Corea, república de, 03080
- Novartis Investigative Site
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Seoul, Corea, república de, 06351
- Novartis Investigative Site
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Copenhagen, Dinamarca, DK-2100
- Novartis Investigative Site
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Madrid, España, 28034
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Madrid, España, 28009
- Novartis Investigative Site
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Malaga, España, 29009
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Valencia, España, 46026
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Andalucia
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Sevilla, Andalucia, España, 41013
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Asturias
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Oviedo, Asturias, España, 33006
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Catalunya
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Barcelona, Catalunya, España, 08035
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Barcelona, Catalunya, España, 08036
- Novartis Investigative Site
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Pontevedra
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Vigo, Pontevedra, España, 36212
- Novartis Investigative Site
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Moscow, Federación Rusa, 125167
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Angers Cedex 1, Francia, 49033
- Novartis Investigative Site
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Besancon cedex, Francia, 25030
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Grenoble, Francia, 38043
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Lille, Francia, 59037
- Novartis Investigative Site
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Lille, Francia, 59000
- Novartis Investigative Site
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Limoges cedex, Francia, 87042
- Novartis Investigative Site
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Nice Cedex, Francia, 06202
- Novartis Investigative Site
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Paris, Francia, 75013
- Novartis Investigative Site
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Paris, Francia, 75012
- Novartis Investigative Site
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Paris Cedex, Francia, 75019
- Novartis Investigative Site
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Paris Cedex 10, Francia, 75475
- Novartis Investigative Site
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Pessac, Francia, 33604
- Novartis Investigative Site
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Pierre Benite Cedex, Francia, 69495
- Novartis Investigative Site
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Toulouse, Francia, 31059
- Novartis Investigative Site
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Vandoeuvre les Nancy cedex, Francia, 54511
- Novartis Investigative Site
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Loire
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Saint Priest en Jarez, Loire, Francia, 42270
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GR
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Thessaloniki, GR, Grecia, 570 10
- Novartis Investigative Site
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Hong Kong, Hong Kong
- Novartis Investigative Site
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Haifa, Israel, 3109601
- Novartis Investigative Site
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Jerusalem, Israel, 9112001
- Novartis Investigative Site
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Petach Tikva, Israel, 4941492
- Novartis Investigative Site
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Tel Aviv, Israel, 6423906
- Novartis Investigative Site
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AN
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Ancona, AN, Italia, 60126
- Novartis Investigative Site
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BG
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Bergamo, BG, Italia, 24127
- Novartis Investigative Site
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BO
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Bologna, BO, Italia, 40138
- Novartis Investigative Site
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BS
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Brescia, BS, Italia, 25123
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FG
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San Giovanni Rotondo, FG, Italia, 71013
- Novartis Investigative Site
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FI
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Firenze, FI, Italia, 50134
- Novartis Investigative Site
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GE
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Genova, GE, Italia, 16147
- Novartis Investigative Site
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MI
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Milano, MI, Italia, 20162
- Novartis Investigative Site
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RM
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Roma, RM, Italia, 00168
- Novartis Investigative Site
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TO
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Torino, TO, Italia, 10126
- Novartis Investigative Site
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UD
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Udine, UD, Italia, 33100
- Novartis Investigative Site
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Osaka, Japón, 545-8586
- Novartis Investigative Site
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Aichi
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Nagoya, Aichi, Japón, 453-8511
- Novartis Investigative Site
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Fukuoka
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Fukuoka city, Fukuoka, Japón, 812-8582
- Novartis Investigative Site
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Hokkaido
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Sapporo city, Hokkaido, Japón, 060 8648
- Novartis Investigative Site
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Hyogo
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Kobe-city, Hyogo, Japón, 650-0047
- Novartis Investigative Site
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Nishinomiya, Hyogo, Japón, 663 8501
- Novartis Investigative Site
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Kanagawa
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Isehara, Kanagawa, Japón, 259-1193
- Novartis Investigative Site
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Miyagi
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Sendai city, Miyagi, Japón, 980 8574
- Novartis Investigative Site
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Okayama
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Okayama-city, Okayama, Japón, 700-8558
- Novartis Investigative Site
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Osaka
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Suita city, Osaka, Japón, 565 0871
- Novartis Investigative Site
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Tokyo
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Bunkyo ku, Tokyo, Japón, 113-8677
- Novartis Investigative Site
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Chuo ku, Tokyo, Japón, 104 0045
- Novartis Investigative Site
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Minato ku, Tokyo, Japón, 105-8470
- Novartis Investigative Site
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Shinjuku-ku, Tokyo, Japón, 160 8582
- Novartis Investigative Site
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Oslo, Noruega, 0372
- Novartis Investigative Site
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Ankara, Pavo, 06100
- Novartis Investigative Site
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Ankara, Pavo, 06500
- Novartis Investigative Site
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Istanbul, Pavo, 41400
- Novartis Investigative Site
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Izmir, Pavo
- Novartis Investigative Site
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The Netherlands
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Utrecht, The Netherlands, Países Bajos, 3508 GA
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, SE5 9RS
- Novartis Investigative Site
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London, Reino Unido, WC1E 6HX
- Novartis Investigative Site
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Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- Novartis Investigative Site
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Taichung, Taiwán, 40447
- Novartis Investigative Site
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Haberse sometido a un trasplante alogénico de células madre (aloSCT) de cualquier fuente de donante (donante compatible no emparentado, hermano, haploidéntico) utilizando médula ósea, células madre de sangre periférica o sangre del cordón umbilical. Los receptores de acondicionamiento no mieloablativo, mieloablativo y de intensidad reducida son elegibles
- EICH aguda de grado II a IV diagnosticada clínicamente según los criterios estándar que se produce después de un TCM alogénico que requiere tratamiento inmunosupresor sistémico. Se recomienda realizar una biopsia de los órganos afectados con aGvHD, pero no es obligatorio para la evaluación del estudio.
Diagnóstico confirmado de aGvHD resistente a esteroides definido como pacientes a los que se les administran corticosteroides sistémicos en dosis altas (metilprednisolona 2 mg/kg/día [o dosis equivalente de prednisona 2,5 mg/kg/día]), administrados solos o combinados con inhibidores de la calcineurina (CNI) y:
- Evolución basada en la evaluación del órgano después de al menos 3 días en comparación con el estadio del órgano en el momento del inicio de la dosis alta de corticosteroides sistémicos +/- CNI para el tratamiento de la aGvHD de Grado II-IV, O
- Fracaso en lograr una respuesta parcial mínima basada en la evaluación del órgano después de 7 días en comparación con el estadio del órgano en el momento del inicio de la dosis alta de corticosteroides sistémicos +/- CNI para el tratamiento de la aGvHD de Grado II-IV, O
- Pacientes en los que fracasa la reducción gradual de los corticosteroides definidos como los que cumplen uno de los siguientes criterios:
- Requerimiento de un aumento en la dosis de corticosteroides a metilprednisolona ≥2 mg/kg/día (o dosis equivalente de prednisona ≥2,5 mg/kg/día), O
- Falta de reducción gradual de la dosis de metilprednisolona a <0,5 mg/kg/día (o dosis equivalente de prednisona <0,6 mg/kg/día) durante un mínimo de 7 días.
Criterio de exclusión:
- Ha recibido más de un tratamiento sistémico para aGvHD resistente a esteroides.
- Presencia de una infección activa no controlada, incluida una infección bacteriana, fúngica, viral o parasitaria significativa que requiera tratamiento. Las infecciones se consideran controladas si se ha instituido la terapia adecuada y, en el momento de la selección, no hay signos de progresión. La progresión de la infección se define como inestabilidad hemodinámica atribuible a sepsis, nuevos síntomas, empeoramiento de los signos físicos o hallazgos radiográficos atribuibles a la infección. La fiebre persistente sin otros signos o síntomas no se interpretará como infección progresiva.
- Evidencia de infección viral no controlada, incluido el citomegalovirus (CMV), el virus de Epstein-Barr (EBV), el virus del herpes humano-6 (HHV-6), el virus de la hepatitis (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC) según la evaluación realizada por el médico tratante .
- Presencia de neoplasia maligna primaria recidivante, o que hayan sido tratados por recidiva después de que se realizó el aloTPH, o que puedan requerir una retirada rápida de la supresión inmunitaria como tratamiento preemergente de la recidiva temprana de la neoplasia maligna.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: TRATAMIENTO
- Asignación: ALEATORIZADO
- Modelo Intervencionista: PARALELO
- Enmascaramiento: NINGUNO
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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EXPERIMENTAL: Ruxolitinib
A estos pacientes se les administró ruxolitinib por vía oral dos veces al día (b.i.d) a una dosis de 10 mg dos veces al día, en dos comprimidos de 5 mg.
Ruxolitinib se tomó sin tener en cuenta los alimentos.
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Ruxolitinib se proporcionó en comprimidos de 5 mg para uso oral.
Otros nombres:
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COMPARADOR_ACTIVO: Mejor Terapia Disponible (BAT)
A estos pacientes se les administró BAT según el mejor criterio del investigador basado en una lista específica de BAT.
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BAT se basó en el mejor juicio del investigador, teniendo en cuenta las instrucciones del fabricante, el etiquetado, la condición médica del paciente y las pautas institucionales para cualquier ajuste de dosis.
El BAT en este estudio fue identificado por el investigador antes de la aleatorización del paciente entre los siguientes tratamientos utilizados actualmente en este entorno: globulina antitimocítica (ATG), fotoféresis extracorpórea (ECP), células estromales mesenquimales (MSC), metotrexato en dosis bajas ( MTX), micofenolato de mofetilo (MMF), inhibidores de mTOR (everolimus o sirolimus), etanercept o infliximab.
No se permitieron otros tipos o combinaciones de BAT.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta general (ORR) en el día 28
Periodo de tiempo: Día 28
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La tasa de respuesta general en el día 28 después de la aleatorización se definió como el porcentaje de participantes en cada brazo que demostraron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP), según la evaluación del investigador y de acuerdo con los criterios estándar, sin necesidad de terapias sistémicas adicionales para una respuesta anterior. progresión, respuesta mixta o falta de respuesta. La puntuación de la respuesta fue relativa al estadio del órgano en el momento de la aleatorización. CR se definió como una puntuación de 0 para la clasificación de aGvHD en todos los órganos evaluables que indica una resolución completa de todos los signos y síntomas de aGvHD en todos los órganos evaluables sin administración de terapias sistémicas adicionales para cualquier progresión anterior, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD . La RP se definió como una mejoría de 1 etapa en 1 o más órganos involucrados con signos o síntomas de aGvHD sin progresión en otros órganos o sitios sin administración de terapias sistémicas adicionales para una progresión más temprana, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD. |
Día 28
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Tasa de respuesta general duradera (DORR) (criterio de valoración secundario clave) en el día 56
Periodo de tiempo: Día 56
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Porcentaje de todos los participantes en cada brazo que lograron una respuesta completa (RC) o una respuesta parcial (RP) en el día 28 (variable principal) Y mantuvieron una RC o PR en el día 56 según la evaluación del investigador y según los criterios estándar. CR se definió como una puntuación de 0 para la clasificación de aGvHD en todos los órganos evaluables que indica la resolución completa de todos los signos y síntomas de aGvHD en todos los órganos evaluables sin administración de terapias sistémicas adicionales para cualquier progresión anterior, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD . La RP se definió como una mejoría de 1 etapa en 1 o más órganos involucrados con signos o síntomas de aGvHD sin progresión en otros órganos o sitios sin administración de terapias sistémicas adicionales para una progresión más temprana, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD. |
Día 56
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Tasa de respuesta general (ORR) en el día 14
Periodo de tiempo: Día 14
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ORR en Da4 14 es el porcentaje de participantes que lograron una respuesta general (CR+PR) en el día 14 según la evaluación del investigador y según los criterios estándar. CR se definió como una puntuación de 0 para la clasificación de aGvHD en todos los órganos evaluables que indica la resolución completa de todos los signos y síntomas de aGvHD en todos los órganos evaluables sin administración de terapias sistémicas adicionales para cualquier progresión anterior, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD . La RP se definió como una mejoría de 1 etapa en 1 o más órganos involucrados con signos o síntomas de aGvHD sin progresión en otros órganos o sitios sin administración de terapias sistémicas adicionales para una progresión más temprana, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD. |
Día 14
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Duración de la respuesta (DOR)
Periodo de tiempo: Hasta 24 meses
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La duración de la respuesta se definió para los pacientes que tenían RC o PR en el día 28.
Este fue el intervalo entre la fecha de la primera respuesta documentada de CR o PR (es decir, la fecha de inicio de la respuesta), hasta la fecha de progresión o adición de terapias sistémicas para aGvHD en o después del día 28.
Se consideró la muerte sin observación previa de la progresión de aGvHD y el inicio de GvHD crónica.
La duración de la respuesta se censuró en la última evaluación de respuesta antes o en la fecha de corte del análisis, si no ocurrieron eventos/riesgos competitivos antes o en la fecha de corte.
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Hasta 24 meses
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Dosificación acumulativa de esteroides hasta el día 56
Periodo de tiempo: hasta el día 56
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Dosis acumulada semanal de esteroides para cada participante hasta el día 56 o la interrupción del tratamiento aleatorizado.
Los participantes deberían haberse sometido a una reducción gradual de los esteroides si hubiera sido necesario.
La reducción gradual de la terapia de inmunosupresión se realizó en 2 pasos: Reducción gradual de los corticosteroides: no se inició antes del día 7 y se realizó según las pautas institucionales.
Solo se informan los pacientes con evaluaciones realizadas en cada momento.
Esta es la razón por la cual el número total por tratamiento es mayor y el número de participantes con respuestas varía con el tiempo.
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hasta el día 56
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Estimaciones de Kaplan Meier de la probabilidad de supervivencia general (OS) por intervalo de tiempo
Periodo de tiempo: 1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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La OS se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa.
Si no se sabía que un paciente había muerto, la OS se censuraba en la última fecha en que se sabía que el paciente estaba vivo (en la fecha límite o antes).
Los resultados se basan en estimaciones de Kaplan Meier (KM).
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1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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Estimaciones de Kaplan Meier de la probabilidad de supervivencia libre de eventos (EFS) por intervalo de tiempo
Periodo de tiempo: 1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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La supervivencia libre de eventos se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recaída/progresión de la enfermedad hematológica, falla del injerto o muerte por cualquier causa.
Si no se sabía que un paciente tenía ningún evento, entonces la EFS se censuraba en la última fecha en que se sabía que el paciente estaba vivo (en la fecha límite o antes).
Los resultados se basan en estimaciones de Kaplan Meier (KM).
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1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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Tasa de incidencia acumulada de supervivencia libre de fallas (FFS)
Periodo de tiempo: 1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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La FFS se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de recaída/progresión de la enfermedad hematológica, mortalidad sin recaída o adición de un nuevo tratamiento sistémico de aGvHD. Se presenta la probabilidad de SFF con IC del 95 % para cada grupo de tratamiento, lo que representa la aparición de EICH crónica como el riesgo competitivo. |
1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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Probabilidad Acumulativa de Mortalidad No Recaída (NRM)
Periodo de tiempo: 1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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NRM se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte no precedida por recaída/progresión de la enfermedad hematológica.
La recaída/progresión de la enfermedad hematológica se consideró un riesgo competitivo para la NRM, siendo la fecha de la recaída/progresión de la enfermedad hematológica la más temprana entre la recaída/progresión de la enfermedad hematológica documentada o la institución de la terapia para tratar la posible recaída/progresión de la enfermedad hematológica.
Si no se sabía que un paciente había muerto o que había recaído/progresado, la NRM se censuraba en la última fecha en que se sabía que el paciente estaba vivo (en la fecha límite o antes).
Los datos se proporcionan en función de la probabilidad acumulada de recaída/progresión de la enfermedad hematológica.
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1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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Probabilidad acumulada de recaída/progresión maligna (MR)
Periodo de tiempo: 1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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La RM se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la recaída/progresión de la neoplasia maligna hematológica.
Las muertes no precedidas por recaída/progresión de malignidad hematológica se consideraron riesgos competitivos.
Si no se sabía que un paciente tenía eventos o riesgos competitivos, la RM se censuró en la última fecha en que se supo que el paciente estaba vivo (en la fecha límite o antes).
Calculado para pacientes con enfermedad maligna hematológica subyacente.
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1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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Probabilidad acumulada de enfermedad crónica de injerto contra huésped (cGvHD)
Periodo de tiempo: 1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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La incidencia de cGvHD fue el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta el inicio de cGvHD es el diagnóstico de cualquier cGvHD, incluidos los leves, moderados y graves.
Las muertes sin aparición previa de cGvHD y la recaída/progresión de la enfermedad hematológica fueron riesgos competitivos.
Si no se sabía que un paciente tenía eventos o riesgos competitivos, la incidencia de cGvHD se censuró en la última fecha en que se supo que el paciente estaba vivo (en la fecha límite o antes).
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1, 2, 6, 12, 18 y 24 meses
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Relación exposición-eficacia de ruxolitinib en aGvHD resistente a corticosteroides: tasa de respuesta general de PK
Periodo de tiempo: Día 28
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Relación exposición-eficacia de ruxolitinib en términos de concentración-efecto y dosis-efecto. La ORR se definió como el porcentaje de participantes con la mejor respuesta general definida como respuesta completa (RC) o respuesta parcial (PR) según la evaluación de los investigadores locales. CR se definió como una puntuación de 0 para la clasificación de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD) en todos los órganos evaluables que indica una resolución completa de todos los signos y síntomas de aGvHD en todos los órganos evaluables sin administración de terapias sistémicas adicionales para cualquier progresión anterior, respuesta mixta o no respuesta de aGvHD. La RP se definió como una mejoría de 1 etapa en 1 o más órganos involucrados con signos o síntomas de aGvHD sin progresión en otros órganos o sitios sin administración de terapias sistémicas adicionales para una progresión más temprana, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD. |
Día 28
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Relación exposición-eficacia de ruxolitinib en aGvHD resistente a corticosteroides: PK- Tasa de respuesta general duradera (DORR)
Periodo de tiempo: Día 56
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Relación exposición-eficacia de ruxolitinib en términos de concentración-efecto y dosis-efecto. DORR es el porcentaje de todos los participantes en cada brazo que lograron una respuesta completa (CR) o una respuesta parcial (RP) en el día 28 (criterio principal de valoración) Y mantuvieron una RC o PR en el día 56. CR se definió como una puntuación de 0 para la clasificación de aGvHD en todos los órganos evaluables que indica la resolución completa de todos los signos y síntomas de aGvHD en todos los órganos evaluables sin administración de terapias sistémicas adicionales para cualquier progresión anterior, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD . La RP se definió como una mejoría de 1 etapa en 1 o más órganos involucrados con signos o síntomas de aGvHD sin progresión en otros órganos o sitios sin administración de terapias sistémicas adicionales para una progresión más temprana, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD. |
Día 56
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Relación exposición-eficacia de ruxolitinib en aGvHD resistente a corticosteroides: PK-supervivencia general
Periodo de tiempo: hasta 24 meses
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Relación exposición-eficacia de ruxolitinib en términos de concentración-efecto y dosis-efecto. Esto representa el porcentaje de participantes expuestos a ruxolitinib muertos a los 24 meses. La supervivencia global (SG) se definió como el tiempo desde la fecha de aleatorización hasta la fecha de muerte por cualquier causa. Si no se sabía que un paciente había muerto, la OS se censuraba en la última fecha en que se sabía que el paciente estaba vivo (en la fecha límite o antes). Fecha de fallecimiento por cualquier causa. |
hasta 24 meses
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Mejor tasa de respuesta general (BOR)
Periodo de tiempo: hasta el día 28
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Porcentaje de participantes que lograron la respuesta general (OR) (CR+PR) en cualquier momento hasta el día 28 inclusive y antes del inicio de la terapia sistémica adicional para aGvHD. CR se definió como una puntuación de 0 para la clasificación de la enfermedad aguda de injerto contra huésped (aGvHD) en todos los órganos evaluables que indica una resolución completa de todos los signos y síntomas de aGvHD en todos los órganos evaluables sin administración de terapias sistémicas adicionales para cualquier progresión anterior, respuesta mixta o no respuesta de aGvHD. La RP se definió como una mejoría de 1 etapa en 1 o más órganos involucrados con signos o síntomas de aGvHD sin progresión en otros órganos o sitios sin administración de terapias sistémicas adicionales para una progresión más temprana, respuesta mixta o falta de respuesta de aGvHD. |
hasta el día 28
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Resultados informados por el paciente (PRO): cambio desde el inicio en la puntuación total de la evaluación funcional de la terapia contra el cáncer: trasplante de médula ósea (FACT-BMT)
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 24
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La evaluación funcional de la terapia del cáncer: trasplante de médula ósea (FACT-BMT) es un cuestionario de autoinforme de 50 ítems que mide el efecto de una terapia en dominios que incluyen el bienestar físico, funcional, social/familiar y emocional, junto con otros preocupaciones relevantes para los pacientes de trasplante de médula ósea.
Los pacientes indicaron su respuesta en una escala de 0 a 4 en cada afirmación, siendo 0 la peor puntuación y 4 la mejor puntuación.
Todas las puntuaciones individuales se combinaron para calcular la puntuación total.
La puntuación total se informó con un rango de puntuación: 0-148, que se calculó como la suma de todas las puntuaciones de las subescalas no ponderadas.
Cuanto mayor sea la puntuación total, mejor será el resultado.
Las estadísticas descriptivas y el cambio desde el inicio se calcularon en la puntuación total en cada punto de tiempo de evaluación programado.
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Línea de base, semana 24
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Resultados informados por el paciente (PRO): cambio desde el inicio en la puntuación EuroQol-5D-5L UK
Periodo de tiempo: Línea de base, semana 24
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La clasificación descriptiva EQ-5D consta de cinco dimensiones de la salud: movilidad, autocuidado, actividades habituales, ansiedad/depresión y dolor/malestar.
Se solicita a los pacientes que seleccionen la declaración que mejor describa su condición en ese día para cada dimensión.
Para la salud general ese día, la escala EuroQoL-5D-5L está numerada del 0 al 100, siendo 100 la mejor salud que pueda imaginar y 0 la peor salud que pueda imaginar.
Las estadísticas descriptivas (media, desviación estándar, mediana, Q1, Q3, mínimo y máximo) se calcularon en función de las escalas puntuadas en cada momento de evaluación programado.
Para medir la calidad de vida (QoL) entre los pacientes con aGvHD y los posibles cambios a lo largo del tiempo, también se calculó el cambio desde el inicio en las puntuaciones EuroQol-5D-5L en el momento de cada evaluación.
Los datos de elementos faltantes en una báscula se manejarán en función del manual de cada instrumento.
No se aplicará ninguna imputación si faltan las puntuaciones totales o de subescala en una visita.
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Línea de base, semana 24
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Parámetro farmacocinético (PK): Área bajo la curva (AUC) (AUCinf, AUClast, AUCtau) de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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AUClast: El AUC desde el tiempo cero hasta el último tiempo de muestreo de concentración medible (tlast) (masa x tiempo x volumen-1) AUCinf: El AUC desde el tiempo cero hasta el infinito (masa x tiempo x volumen-1) AUCtau: El AUC calculado para el final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario (cantidad x tiempo x volumen-1). Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Se analizó la concentración de ruxolitinib en las muestras de plasma de todos los pacientes utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (PK): concentración plasmática máxima (Cmax) de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Cmax es la concentración máxima (pico) observada de fármaco en plasma, sangre, suero u otro fluido corporal después de la administración de una dosis única (masa X volumen-1). Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Se analizó la concentración de ruxolitinib en las muestras de plasma de todos los pacientes utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (PK): CL/F de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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CL/F es el aclaramiento corporal total de ruxolitinib del plasma después de una dosis única y en estado estacionario. Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Las muestras de plasma de todos los pacientes se analizaron para determinar las concentraciones de ruxolitinib utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (FC): VzF de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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VzF es el volumen de distribución aparente durante la fase terminal después de una dosis única y en estado estacionario. Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Las muestras de plasma de todos los pacientes se analizarán para determinar las concentraciones de ruxolitinib utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (PK): Lambda_z de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Lambda_z es la constante de velocidad de disposición (híbrida) más pequeña (más lenta) (hr-1) y también se puede usar para la constante de velocidad de eliminación terminal (hr-1). Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Las muestras de plasma de todos los pacientes se analizarán para determinar las concentraciones de ruxolitinib utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (FC): T1/2 de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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T1/2 es la vida media de eliminación asociada con la pendiente terminal de una curva semilogarítmica de concentración-tiempo (hr). Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Las muestras de plasma de todos los pacientes se analizarán para determinar las concentraciones de ruxolitinib utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (PK): Tmax de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Tmax es el tiempo para alcanzar la concentración máxima (pico) del fármaco en plasma, sangre, suero u otro fluido corporal después de la administración de dosis única y dosis repetidas (hr). Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Las muestras de plasma de todos los pacientes se analizarán para determinar las concentraciones de ruxolitinib utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (PK): Racc de ruxolitinib
Periodo de tiempo: antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Racc es la relación de acumulación (AUC en estado estacionario/AUC Día 1). Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Las muestras de plasma de todos los pacientes se analizaron para determinar las concentraciones de ruxolitinib utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS). |
antes de la dosis, 0,5, 1, 1,5, 2, 4, 6, 9 horas después de la dosis
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Parámetro farmacocinético (PK): Cval de ruxolitinib
Periodo de tiempo: dosis previa
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Concentración mínima (Cmín) de ruxolitinib y en estado estacionario en pacientes con EICH aguda refractarios a los corticosteroides. Se tomaron muestras de plasma para PK el día 1 (inicio del tratamiento), el día 7 (semana 1) para caracterizar la PK después de la primera dosis y en el estado estacionario mediante análisis no compartimental. Las muestras de plasma de todos los pacientes se analizarán para determinar las concentraciones de ruxolitinib utilizando el método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) |
dosis previa
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Colaboradores e Investigadores
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Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Jagasia M, Zeiser R, Arbushites M, Delaite P, Gadbaw B, Bubnoff NV. Ruxolitinib for the treatment of patients with steroid-refractory GVHD: an introduction to the REACH trials. Immunotherapy. 2018 Apr;10(5):391-402. doi: 10.2217/imt-2017-0156. Epub 2018 Jan 10.
- Zeiser R, von Bubnoff N, Butler J, Mohty M, Niederwieser D, Or R, Szer J, Wagner EM, Zuckerman T, Mahuzier B, Xu J, Wilke C, Gandhi KK, Socie G; REACH2 Trial Group. Ruxolitinib for Glucocorticoid-Refractory Acute Graft-versus-Host Disease. N Engl J Med. 2020 May 7;382(19):1800-1810. doi: 10.1056/NEJMoa1917635. Epub 2020 Apr 22.
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Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
- INC424
- trasplante alogénico de células madre
- ruxolitinib
- EICH (enfermedad de injerto contra huésped)
- mejor terapia disponible (BAT)
- enfermedad aguda de injerto contra huésped refractaria a los corticosteroides
- enfermedad aguda de injerto contra huésped refractaria a esteroides
- Inhibidor de Janus Kinase (JAK)
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- CINC424C2301
- 2016-002584-33 (EUDRACT_NUMBER)
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
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Descripción del plan IPD
Novartis se compromete a compartir con investigadores externos calificados el acceso a datos a nivel de paciente y documentos clínicos de respaldo de estudios elegibles. Estas solicitudes son revisadas y aprobadas por un panel de revisión independiente sobre la base del mérito científico. Todos los datos proporcionados se anonimizan para respetar la privacidad de los pacientes que han participado en el ensayo de acuerdo con las leyes y regulaciones aplicables.
La disponibilidad de datos de este ensayo está de acuerdo con los criterios y el proceso descritos en www.clinicalstudydatarequest.com
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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