Segurança e Eficácia de Ruxolitinibe Versus Melhor Terapia Disponível em Pacientes com Enxerto Agudo Refratário a Corticosteroides vs. Doença do Hospedeiro Após Transplante de Células-Tronco Alogênicas (REACH2)

EXPERIMENTAL: Ruxolitinibe

Esses pacientes receberam Ruxolitinibe por via oral duas vezes ao dia (b.i.d) na dose de 10 mg duas vezes ao dia, na forma de dois comprimidos de 5 mg. Ruxolitinib foi tomado independentemente da alimentação.

Medicamento: Ruxolitinibe (RUX)

Ruxolitinibe foi fornecido na forma de comprimidos de 5 mg para uso oral.

Outros nomes:

• INC424

ACTIVE_COMPARATOR: Melhor terapia disponível (BAT)

Esses pacientes receberam BAT de acordo com o melhor julgamento do investigador com base em uma lista específica de BAT.

Medicamento: Melhor terapia disponível (BAT)

O BAT foi baseado no melhor julgamento do investigador, levando em consideração as instruções do fabricante, rotulagem, condição médica do paciente e diretrizes institucionais para qualquer ajuste de dose. O BAT neste estudo foi identificado pelo investigador antes da randomização do paciente entre os seguintes tratamentos atualmente usados ​​neste cenário: globulina anti-timócito (ATG), fotoférese extracorpórea (ECP), células estromais mesenquimais (MSC), metotrexato de baixa dose ( MTX), micofenolato de mofetil (MMF), inibidores de mTOR (everolimus ou sirolimus), etanercept ou infliximab. Nenhum outro tipo ou combinação de BAT foi permitido.

Taxa de resposta geral (ORR) no dia 28

A taxa de resposta geral no dia 28 após a randomização foi definida como a porcentagem de participantes em cada braço demonstrando uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR), com base na avaliação do investigador e de acordo com critérios padrão, sem necessidade de terapias sistêmicas adicionais para uma resposta anterior progressão, resposta mista ou não resposta. A pontuação da resposta foi relativa ao estágio do órgão no momento da randomização.

CR foi definido como uma pontuação de 0 para a classificação de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de aGvHD .

PR foi definida como melhora de 1 estágio em 1 ou mais órgãos envolvidos com sinais ou sintomas de aGvHD sem progressão em outros órgãos ou locais sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão precoce, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

Taxa de resposta geral durável (DORR) (ponto final secundário principal) no dia 56

Porcentagem de todos os participantes em cada braço que alcançaram uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) no Dia 28 (endpoint primário) E mantiveram uma CR ou PR no Dia 56 com base na avaliação do investigador e de acordo com os critérios padrão.

CR foi definido como uma pontuação de 0 para a classificação de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de aGvHD .

PR foi definida como melhora de 1 estágio em 1 ou mais órgãos envolvidos com sinais ou sintomas de aGvHD sem progressão em outros órgãos ou locais sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão precoce, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

Taxa de resposta geral (ORR) no dia 14

ORR no Da4 14 é a porcentagem de participantes que atingiram a resposta geral (CR+PR) no Dia 14 com base na avaliação do investigador e de acordo com os critérios padrão.

CR foi definido como uma pontuação de 0 para a classificação de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de aGvHD .

PR foi definida como melhora de 1 estágio em 1 ou mais órgãos envolvidos com sinais ou sintomas de aGvHD sem progressão em outros órgãos ou locais sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão precoce, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

Duração da resposta (DOR)

A duração da resposta foi definida para pacientes que tiveram CR ou PR no dia 28. Este foi o intervalo entre a data da primeira resposta documentada de CR ou PR (ou seja, a data de início da resposta), até a data de progressão ou adição de terapias sistêmicas para aGvHD no dia 28 ou após. Morte sem observação prévia de progressão de aGvHD e início de GvHD crônico foram considerados. A duração da resposta foi censurada na última avaliação de resposta antes ou na data de corte da análise, se nenhum evento/risco competitivo ocorreu antes ou na data de corte.

Dosagem cumulativa de esteroides até o dia 56

Dose cumulativa semanal de esteróides para cada participante até o dia 56 ou descontinuação do tratamento randomizado. Os participantes deveriam ter passado por redução gradual de esteróides, se necessário. A redução gradual da terapia de imunossupressão foi realizada em 2 etapas: Redução gradual dos corticosteróides: iniciada não antes do dia 7 e realizada de acordo com as diretrizes institucionais. Apenas os pacientes com avaliações feitas em cada ponto de tempo são relatados. Esta é a razão pela qual o número total por tratamento é maior e o número de participantes com respostas varia ao longo do tempo.

Estimativas de Kaplan Meier de probabilidade de sobrevida geral (OS) por intervalo de tempo

A SG foi definida como o tempo desde a data da randomização até a data da morte por qualquer causa. Se não se sabia que um paciente havia morrido, o OS foi censurado na última data em que o paciente estava vivo (na data limite ou antes). Os resultados são baseados nas estimativas de Kaplan Meier (KM).

Estimativas Kaplan Meier de probabilidade de sobrevivência livre de eventos (EFS) por intervalo de tempo

A sobrevida livre de eventos foi definida como o tempo desde a data da randomização até a data da recidiva/progressão da doença hematológica, falha do enxerto ou morte por qualquer causa. Se um paciente não era conhecido por ter qualquer evento, então o EFS foi censurado na última data em que o paciente estava vivo (na ou antes da data limite). Os resultados são baseados nas estimativas de Kaplan Meier (KM).

Taxa de incidência cumulativa de sobrevivência livre de falhas (FFS)

A FFS foi definida como o tempo desde a data da randomização até a data da recaída/progressão da doença hematológica, mortalidade sem recaída ou adição de novo tratamento sistêmico com aGvHD.

A probabilidade de FFS com ICs de 95% é apresentada para cada grupo de tratamento, representando o início da GvHD crônica como o risco competitivo.

Probabilidade cumulativa de mortalidade sem recaída (NRM)

NRM foi definido como o tempo desde a data da randomização até a data da morte não precedida por recidiva/progressão da doença hematológica. A recaída/progressão da doença hematológica foi considerada um risco competitivo para NRM com a data da recaída/progressão da doença hematológica sendo a data mais antiga da recaída/progressão documentada da doença hematológica ou instituição de terapia para tratar a recidiva/progressão potencial da doença hematológica. Se não se sabia que um paciente havia morrido ou recaído/progredido, o NRM foi censurado na última data em que o paciente estava vivo (na data limite ou antes). Os dados são fornecidos com base na probabilidade cumulativa de recidiva/progressão da doença hematológica.

Probabilidade Cumulativa de Recidiva/Progressão de Malignidade (MR)

A RM foi definida como o tempo desde a data da randomização até a recidiva/progressão da malignidade hematológica. Óbitos não precedidos por recidiva/progressão de malignidade hematológica foram considerados riscos competitivos. Se um paciente não era conhecido por ter eventos ou riscos competitivos, então a RM foi censurada na última data em que o paciente estava vivo (na data limite ou antes). Calculado para pacientes com doença maligna hematológica subjacente.

Probabilidade Cumulativa de Doença Crônica do Enxerto Contra o Hospedeiro (cGvHD)

A incidência de cGvHD foi o tempo desde a data de randomização até o início do cGvHD é o diagnóstico de qualquer cGvHD incluindo leve, moderado e grave. Mortes sem início prévio de cGvHD e recaída/progressão de doença hematológica foram riscos concorrentes. Se um paciente não era conhecido por ter eventos ou riscos competitivos, a incidência de cGvHD era censurada na data mais recente em que o paciente estava vivo (na data limite ou antes).

Relação exposição-eficácia de ruxolitinibe em aGvHD refratário a corticosteróides: PK-taxa de resposta geral

Relação exposição-eficácia de ruxolitinibe em termos de concentração-efeito e dose-efeito.

ORR foi definido como a porcentagem de participantes com uma melhor resposta geral definida como resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) conforme avaliado por investigadores locais. CR foi definido como uma pontuação de 0 para a classificação Aguda do Enxerto vs. Doença do Hospedeiro (aGvHD) em todos os órgãos avaliáveis ​​que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

PR foi definida como melhora de 1 estágio em 1 ou mais órgãos envolvidos com sinais ou sintomas de aGvHD sem progressão em outros órgãos ou locais sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão precoce, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

Relação exposição-eficácia de Ruxolitinibe em aGvHD refratário a corticosteróides: PK- Taxa de resposta geral durável (DORR)

Relação exposição-eficácia de ruxolitinibe em termos de concentração-efeito e dose-efeito.

DORR é a porcentagem de todos os participantes em cada braço que alcançaram uma resposta completa (CR) ou resposta parcial (PR) no Dia 28 (endpoint primário) E mantiveram uma CR ou PR no Dia 56.

CR foi definido como uma pontuação de 0 para a classificação de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de aGvHD .

PR foi definida como melhora de 1 estágio em 1 ou mais órgãos envolvidos com sinais ou sintomas de aGvHD sem progressão em outros órgãos ou locais sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão precoce, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

Relação exposição-eficácia de Ruxolitinibe em aGvHD refratário a corticosteróides: PK-Sobrevivência geral

Relação exposição-eficácia de ruxolitinibe em termos de concentração-efeito e dose-efeito. Isso representa a porcentagem de participantes expostos ao Ruxolitinibe mortos em 24 meses.

A sobrevida global (OS) foi definida como o tempo desde a data da randomização até a data da morte por qualquer causa. Se um paciente não era conhecido por ter morrido, então o OS foi censurado na última data em que o paciente estava vivo (na data limite ou antes). data da morte por qualquer causa.

Melhor taxa de resposta geral (BOR)

Porcentagem de participantes que alcançaram resposta geral (OR) (CR+PR) em qualquer momento até o Dia 28 inclusive e antes do início da terapia sistêmica adicional para aGvHD.

CR foi definido como uma pontuação de 0 para a classificação Aguda do Enxerto vs. Doença do Hospedeiro (aGvHD) em todos os órgãos avaliáveis ​​que indica resolução completa de todos os sinais e sintomas de aGvHD em todos os órgãos avaliáveis ​​sem administração de terapias sistêmicas adicionais para qualquer progressão anterior, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

PR foi definida como melhora de 1 estágio em 1 ou mais órgãos envolvidos com sinais ou sintomas de aGvHD sem progressão em outros órgãos ou locais sem administração de terapias sistêmicas adicionais para uma progressão precoce, resposta mista ou não resposta de aGvHD.

Resultados relatados pelo paciente (PROs): mudança da linha de base na avaliação funcional da terapia do câncer-transplante de medula óssea (FACT-BMT) Pontuação total

A Avaliação Funcional da Terapia do Câncer - Transplante de Medula Óssea (FACT-BMT) é um questionário de autorrelato de 50 itens que mede o efeito de uma terapia em domínios incluindo bem-estar físico, funcional, social/familiar e emocional, juntamente com preocupações relevantes para pacientes com transplante de medula óssea. Os pacientes indicaram sua resposta em uma escala de 0 a 4 em cada afirmação, com 0 indicando pior pontuação e 4 a melhor pontuação. Todas as pontuações individuais foram combinadas para calcular a pontuação total. A pontuação total foi relatada com intervalo de pontuação: 0-148, que foi calculado como a soma de todas as pontuações de subescalas não ponderadas. Quanto maior a pontuação total, melhor o resultado. As estatísticas descritivas e a mudança da linha de base foram calculadas na pontuação total em cada ponto de avaliação agendado.

Resultados relatados pelo paciente (PROs): alteração da linha de base na pontuação EuroQol-5D-5L UK

A classificação descritiva do EQ-5D é composta por cinco dimensões de saúde: mobilidade, autocuidado, atividades habituais, ansiedade/depressão e dor/desconforto. Os pacientes são solicitados a selecionar a afirmação que melhor descreve sua condição naquele dia para cada dimensão. Para a saúde geral naquele dia, a escala EuroQoL-5D-5L é numerada de 0 a 100, sendo 100 a melhor saúde que você pode imaginar e 0 sendo a pior saúde que você pode imaginar. Estatísticas descritivas (média, desvio padrão, mediana, Q1, Q3, mínimo e máximo) foram calculadas com base nas escalas pontuadas em cada ponto de avaliação programado. A fim de medir a qualidade de vida (QoL) entre os pacientes com aGvHD e as possíveis alterações ao longo do tempo, também foram calculadas as alterações desde a linha de base nos escores EuroQol-5D-5L no momento de cada avaliação. Os dados de itens ausentes em uma escala serão tratados com base no manual de cada instrumento. Nenhuma imputação será aplicada se as pontuações totais ou de subescala estiverem faltando em uma visita.

Parâmetro farmacocinético (PK): Área sob a curva (AUC) (AUCinf, AUCúltimo, AUCtau) de Ruxolitinibe

AUClast: A AUC do tempo zero até o último tempo de amostragem de concentração mensurável (tlast) (massa x tempo x volume-1) AUCinf: A AUC do tempo zero ao infinito (massa x tempo x volume-1) AUCtau: A AUC calculada para o fim de um intervalo de dosagem (tau) no estado estacionário (quantidade x tempo x volume-1).

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes foram analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): Concentração Plasmática no Pico (Cmax) de Ruxolitinibe

Cmax é a concentração máxima (pico) observada de fármaco no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após administração de dose única (massa x volume-1).

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes foram analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): CL/F de Ruxolitinibe

CL/F é a depuração corporal total de ruxolitinib do plasma após uma dose única e no estado estacionário.

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes foram analisadas quanto às concentrações de Ruxolitinib usando o método validado de espectrometria de massa em tandem de cromatografia líquida (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): VzF de Ruxolitinibe

VzF é o volume aparente de distribuição durante a fase terminal após uma dose única e no estado estacionário.

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes serão analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): Lambda_z de Ruxolitinib

Lambda_z é a menor (mais lenta) disposição (híbrida) constante de taxa (hr-1) também pode ser usada para constante de taxa de eliminação terminal (hr-1).

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes serão analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): T1/2 de Ruxolitinibe

T1/2 é a meia-vida de eliminação associada à inclinação terminal de uma curva concentração-tempo semilogarítmica (h).

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes serão analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): Tmax de Ruxolitinibe

Tmax é o tempo para atingir a concentração máxima (pico) de droga no plasma, sangue, soro ou outro fluido corporal após administração de dose única e dose repetida (h).

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes serão analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): Racc de Ruxolitinibe

Racc é a taxa de acumulação (AUC no estado estacionário/AUC Dia 1). As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes foram analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa tandem (LC-MS/MS).

Parâmetro Farmacocinético (PK): Cvale de Ruxolitinibe

Concentração mínima (Cvale) de ruxolitinibe e no estado de equilíbrio em pacientes com DECH aguda refratária a corticosteroides.

As amostras de plasma para PK foram coletadas no Dia 1 (início do tratamento), no Dia 7 (semana 1) para caracterizar a PK após a primeira dose e no estado estacionário por análise não compartimental.

As amostras de plasma de todos os pacientes serão analisadas quanto às concentrações de ruxolitinibe usando o método validado de cromatografia líquida-espectrometria de massa em tandem (LC-MS/MS)