Werkzaamheid en veiligheid van ibrutinib bij patiënten met CLL en andere indolente B-cellymfomen die chronische hepatitis B-virusdragers of occulte hepatitis B-virusdragers zijn

Ibrutinib is een selectieve orale Burton-tyrosinekinaseremmer. Door te interfereren met de stroomafwaartse routes van B-celreceptorsignalering, remt het de proliferatie en induceert het apoptose bij veel B-cellymfoïde maligniteiten. Het klinische voordeel van ibrutinib is aangetoond bij patiënten met recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie, mantelcellymfoom, klein lymfocytisch lymfoom en andere indolente B-cel non-Hodgkin-lymfomen.

Bij de hoofdonderzoeken met ibrutinib werden HBsAg+-patiënten uitgesloten. Daarom blijven de effecten van ibrutinib op HBsAg+- en anti-HBc+-patiënten volledig ongedefinieerd. Gezien de remmende activiteit van ibrutinib op B-celsignalering, die mogelijk krachtiger is dan rituximab bij het onderdrukken van B-cellen, zou HBV-reactivering bij patiënten die eerder zijn blootgesteld aan HBV-infectie, waaronder chronische HBV-dragers en occulte HBV-dragers, een belangrijke klinische probleem.

Om ervoor te zorgen dat ibrutinib kan worden voorgeschreven in Azië en andere regio's van de wereld waar HBV endemisch is, worden evidence-based aanbevelingen gedaan over de preventie van HBV-reactivering bij risicopopulaties, waaronder chronische HBV-dragers (HBsAg+) en occulte HBV-dragers (HBsAg-but anti-HBc+), zijn dringend nodig.

De volgende behandelingsregimes zullen worden toegepast. Recidiverende/refractaire chronische lymfatische leukemie en Waldenström-macroglobulinemie (lymfoplasmacytisch lymfoom): 420 mg per dag.

Recidiverend / refractair mantelcellymfoom: 560 mg per dag. Recidiverend / refractair indolent B-cel non-Hodgkin-lymfoom: 560 mg per dag. De behandeling wordt voortgezet tot progressie van de ziekte.

Er zullen in totaal 62 patiënten worden geworven, waaronder 16 HBsAg+-patiënten en 46 occulte HBV-dragers

Berekening van de steekproefomvang van occulte HBV-dragers Voor occulte HBV-dragers wordt de steekproefomvang berekend volgens de volgende informatie, gebaseerd op onze eerdere waarnemingen (zoals beschreven in referentie 3). Het HBV-reactiveringspercentage bij HBsAg-, anti-HBc+, anti-HBs+-patiënten wordt verondersteld 34% te zijn, wat kan oplopen tot 68% bij HBsAg-, anti-HBc+, maar anti-HBs--patiënten [3]. Uitgaande van een power van 80% en een alfa-risico van 0,1, samen met een ratio van anti-HBs+ : anti-HBs- patiënten van 2:1, verwachten we 42 HBsAg-, anti-HBc+ patiënten te werven. Bij een uitval van 10% komt het totale aantal te rekruteren patiënten in deze groep op 46.

Berekening van de steekproefomvang van HBsAg+-patiënten Voor HBsAg+-patiënten wordt de steekproefomvang berekend op basis van de volgende informatie, gebaseerd op onze eerdere waarnemingen (zoals beschreven in referentie 3). De verhouding van occulte dragers (HBsAg-, anti-HBc+) : HBsAg+-patiënten is ongeveer 3:1,3. Het totale aantal te werven HBsAg+ zal dus 14 zijn (42 gedeeld door 3). Bij een uitvalpercentage van 10% komt het totale aantal te rekruteren patiënten in deze groep op 16.

Geschatte uitsplitsing van het aantal patiënten in elke te rekruteren categorie Op basis van onze eerdere waarnemingen over de proporties van laaggradige B-cellymfoïde maligniteiten8 is een geschatte uitsplitsing van het aantal patiënten als volgt: folliculair lymfoom (N=32), chronische lymfatische leukemie/klein lymfocytisch lymfoom (N=11), B-cellymfoom in de marginale zone (N=11), mantelcellymfoom (N=5) en Waldenström-macroglobulinemie (N=5).