Behandeling van neonataal abstinentiesyndroom met clonidine versus morfine als primaire therapie

Prospectieve gerandomiseerde controleproef. Er zullen 2 groepen zijn, de controlegroep en de interventiegroep. De controlegroep krijgt de zorgstandaard die wordt gebruikt voor NAS-behandeling die momenteel in Cooper Hospital NICU en overgangskinderdagverblijf is.

Morfine wordt gebruikt als standaardbehandeling en als de ontwenningsverschijnselen niet goed onder controle zijn, kan op dat moment fenobarbital worden toegevoegd als reddingstherapie. Daarom maken zowel de morfine als de fenobarbital deel uit van de standaardbehandeling in het Cooper University Hospital voor NAS. De interventiegroep zal worden behandeld met Clonidine voor ontwenningsverschijnselen van NAS en als ze niet goed onder controle zijn met Clonidine, wordt fenobarbital toegevoegd als reddingstherapie.

Alle medicijnen, clonidine, morfine en fenobarbital, worden oraal toegediend via een injectiespuit, voorafgaand aan het begin van een voeding.

Hieronder volgen de behandelingsrichtlijnen (zie bijlage voor meer details):

1. Observeer baby's die in utero in het ziekenhuis zijn blootgesteld aan verdovende middelen gedurende minimaal 72 uur tot 5 dagen voorafgaand aan het ontslag, om te controleren op mogelijke ontwenningsverschijnselen.

2. Zodra baby's tekenen van ontwenning vertonen, worden de baby's elke vier uur na de voeding gescoord met behulp van het Modified Finnegan Scoring System:

   1. Bij een score van 8 of hoger wordt er om de 2 uur gescoord
   2. Als drie opeenvolgende scores lager zijn dan 8, gaat de score terug naar elke vier uur, na feeds
3. De vakken worden gescoord vanaf minimaal 6 uur.
4. De behandeling wordt gestart als er drie opeenvolgende scores van 8 of hoger zijn.
5. Voor elke baby die een NAS-score ondergaat en als therapie moet worden gestart, wordt fysiotherapie en ergotherapie geraadpleegd.

6. Bloeddruk en hartslag worden gecontroleerd door de bedverpleegkundige en gedocumenteerd zodra de behandeling is gestart (de timing van elke 3 of elke 4 uur hangt af van het voedingsschema van de baby) en wordt als volgt voortgezet:

   1. Controleer elke drie of vier uur (met hands-on care) gedurende de eerste 24 uur (dag 1 van medicatie) van de behandeling.
   2. Controleer elke acht uur (of 6 uur met zorg) gedurende de volgende 24 uur (dag 2 van medicatie).
   3. Controleer elke twaalf uur op dag 3 van de behandeling en tot stopzetting van de behandeling.
   4. Controleer elke twaalf uur gedurende 24 uur na het stoppen van de medicatie.
7. Als de baby met medicatie wordt gestart op een leeftijd van minder dan 7 dagen, zal het geboortegewicht worden gebruikt voor medicatiedosering gedurende het onderzoek, voor het spenen en voor het verhogen van de dosis. Als de baby na 7 dagen met medicatie wordt gestart, zal het huidige gewicht worden gebruikt voor het starten van de medicatiedosis en zal hetzelfde gewicht worden gebruikt gedurende het hele onderzoek, en voor het verhogen en afbouwen van de medicatiedosis.
8. De moeder/voogd van de baby zal worden benaderd zodra wordt vastgesteld dat de baby mogelijk risico loopt op NAS zodra hij/zij is geboren en de toestemming op dat moment is verkregen. Dit kan vóór of na de geboorte van de baby zijn, maar vóór aanvang van de medische/farmacologische behandeling van NAS.

9. Randomisatie naar de standaardtherapiegroep (morfinegroep) versus interventiegroep (clonidinegroep).

   1. Wanneer de behandelend arts vaststelt dat de patiënt farmacologische behandeling voor NAS nodig heeft, zal een lid van het onderzoeksteam op de hoogte worden gebracht.
   2. Aanwezigheid van toestemming zal worden geverifieerd, of toestemming verkregen.
   3. Er vindt een randomisatieprocedure plaats.
   4. De verpleegsters, ouders en het medisch personeel dat direct voor de patiënt zorgt, zullen blind zijn en zich niet bewust zijn van de specifieke groep waarnaar de patiënt wordt gerandomiseerd.

10. Medicatie starten

    1. Standaardgroep: Start oraal (PO/NG/OG) morfinesulfaat met 0,03 mg/kg/dosis elke 3 uur of 0,04 mg/kg/dosis elke 4 uur, afhankelijk van het voedingsschema van de baby.
    2. Interventiegroep: Start oraal (PO/NG/OG) Clonidine HCl (Catapress) met 0,38 mcg/kg/dosis elke 3 uur of 0,5 mcg/kg/dosis elke 4 uur, afhankelijk van het voedingsschema van de baby.
11. Ga door met scoren volgens het standaardprotocol met behulp van de Modified Finnegan Scoring Tool.
12. Gebruik de medicatie de eerste 24 uur niet, ook niet als de scores laag zijn

13. Voor drie opeenvolgende scores van 8 of hoger, of 2 scores van meer dan of gelijk aan 13:

    a. Verhoog de dosis van het medicijn met 25% van de vorige dosis.

14. Als er één Finnegan-score van 12 of meer of opeenvolgende scores van meer dan 8 is, kan één reddingsdosis 1-2 per 24 uur worden gegeven (van welke medicatie de patiënt ook krijgt):

    1. Morfine 0,02 mg/kg
    2. Clonidine 0,25 mcg/kg

15. Als er 3 opeenvolgende scores hoger dan 8 zijn en als:

    1. Clonidine moet meer dan 4 keer worden verhoogd, kan fenobarbital-natrium toevoegen (65 mg injectieflacon of 130 mg injectieflacon, afhankelijk van de dosis die is gebaseerd op het gewicht van de patiënt) oraal (PO/NG/OG) met 5 mg/kg/dag verdeeld BID = 2,5 mg/kg, elke 12 uur. Geen oplaaddosis.
    2. Morfine moet meer dan 4 keer worden verhoogd, fenobarbital oraal (PO/NG/OG) kan worden toegevoegd aan 5 mg/kg/dag verdeeld BID = 2,5 mg/kg, elke 12 uur. Geen oplaaddosis.
16. Pas het gewicht van fenobarbital niet aan, tenzij de NAS-symptomen van de patiënt niet stabiel zijn of het moeilijk is om clonidine of morfine te ontwennen.
17. Clonidine of de morfine wordt niet op gewicht aangepast als de patiënt blijft groeien en aankomen.

18. Zodra de patiënt stabiel is (scores

    a. Voorbeeld: Indien gestart met 0,04 mg/kg op basis van 2 kg, zal gespeend worden met 0,004 mg/kg, gebruikmakend van 2 kg.

19. Stop de medicatie (waarschuwing door de apotheker bij het bereiken van de stopdosis) wanneer:

    1. Clonidine - dosis is 0,15 mcg/kg/dosis Q3h of 0,2 mcg/kg/dosis Q4h (1 mcg/kg/dag). Het doseringsinterval is afhankelijk van het voedingsschema van de patiënt.
    2. Morfine - dosis is 0,015 mg/kg/dosis Q3h of 0,02 mg/kg/dosis Q4h (1 mg/kg/dag). Het doseringsinterval is afhankelijk van het voedingsschema van de patiënt.
20. Controleer gedurende minimaal 24 uur door de standaard NICU-vitaliteit (hartslag, bloeddruk, ademhaling, temperatuur) en gewijzigde Finnegan-scores te controleren en te documenteren nadat de medicatie is stopgezet voordat u naar huis gaat. Alle patiënten in de NICU worden continu gecontroleerd met behulp van cardiopulmonale monitoren, waaronder bewaking van hartslag, bloeddruk, ademhalingsfrequentie en zuurstofverzadiging. De behandelend arts zal deze vitale functies beoordelen.

21. Tekenen van rebound-hypertensie kunnen binnen 24 uur na stopzetting van Clonidine worden waargenomen.10,11,13 De behandelend arts zal dit evalueren, evenals de standaard vitale functies van alle patiënten gedurende 24 uur na stopzetting van de therapie.

    a. Volgens Lexicomp:35 i. De halfwaardetijd bij kinderen is 6,13 + 1,33 uur. ii. Stopzetting van de behandeling: Geleidelijke ontwenning is nodig (afbouw orale onmiddellijke afgifte of epidurale dosis geleidelijk over 2 tot 4 dagen om rebound-hypertensie te voorkomen). Het ontwenningssyndroom van Clonidine is meer uitgesproken na abrupt stoppen van langdurige therapie dan na kortdurende therapie (1 tot 2 maanden). Het is meestal in verband gebracht met eerdere toediening van hoge orale doses (>1,2 mg per dag bij volwassenen) en/of voortzetting van de behandeling met bètablokkers. De bloeddruk kan 8 tot 24 uur na de laatste dosis stijgen.

    b. In onze studie zullen we Clonidine gedurende een bepaalde periode afbouwen en tegen de tijd dat Clonidine wordt stopgezet, zal het minder dan de helft van de kleinste therapeutische dosis zijn. De bloeddruk zal gedurende de hele duur van het spenen met Clonidine worden gecontroleerd.

22. Instabiliteit van de bloeddruk (hypotensie en hypertensie) zal worden gedefinieerd volgens de cijfers die aan het einde van het protocol zijn bijgevoegd.

    1. De bloeddrukbereiken zijn als volgt: 36

       • Systolische bloeddruk (SBP) (gebruikmakend van het bereik van 35 weken tot 44 weken)

         • Minimaal: 50-70 mmHg
         • Maximaal: 85-110 mmHg

       • Diastolische bloeddruk (gebruikmakend van het bereik van 35 weken tot 44 weken)

         • Minimaal: 25-45 mmHg
         • Maximaal: 55-70 mmHg

    2. Als de systolische bloeddruk bij 3 opeenvolgende metingen hoger is dan 113 mmHg, wordt dit als hypertensie beschouwd.36

       • De bloeddruk wordt gemeten in de rechter bovenarm. Er worden drie opeenvolgende metingen met een interval van 2 minuten gemeten.37,38 Als het gemiddelde van de drie metingen van de SBD hoger is dan 113 mmHg, dan voldoet dit aan de eis voor de definitie van hypertensie. Medische behandeling zal worden gestart voor hypertensie.
       • Hydralazine is een van de meest gebruikte medicijnen voor hypertensie bij pasgeborenen.38
       • Hydralazine (PO/NG/OG) 0,25 tot 1 mg/kg/dosis elke 6 tot 8 uur; maximale dosis 7,5 mg/kg/dag37,39
       • Bloeddruk en hartslag blijven worden gecontroleerd.
23. Baby's kunnen worden ontslagen op fenobarbital.