Een fase I-onderzoek om de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voedseleffect van AZD9898 te beoordelen

Inclusiecriteria:

• Voor deel 1 en 3:

  • Gezonde mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 50 jaar.
  • Alle vrouwtjes moeten een negatieve zwangerschapstest hebben bij het screeningsbezoek en bij opname op de klinische afdeling, mogen geen borstvoeding geven en mogen niet zwanger kunnen worden. • Heeft een body mass index (BMI) tussen 18 en 30 kg/m2 en weegt minimaal 50 kg en maximaal 100 kg.

Voor deel 2:

• Naast de inclusiecriteria voor deel 1 en 3, mannelijke en vrouwelijke proefpersonen van 18 tot 60 jaar.
• Is door een arts minimaal 12 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek gediagnosticeerd met astma.
• Heeft een FEV1 ≥ 65% bij het screeningsbezoek en voorafgaand aan de dosering op dag 1, zoals gemeten vóór toediening van een bronchodilatator op beide tijdstippen.
• Heeft een stabiele standaardbehandeling voor astma gehad.

Uitsluitingscriteria:

• Voor delen 1,2,3:

  • Geschiedenis van een klinisch belangrijke ziekte of aandoening.
  • Geschiedenis van onstabiele psychiatrische stoornissen.
  • Voorgeschiedenis of aanwezigheid van gastro-intestinale, lever- of nieraandoeningen of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de geneesmiddelen verstoort.
  • Elke klinisch belangrijke ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na het screeningsbezoek of de eerste toediening van IMP.
  • Eventuele klinisch belangrijke afwijkingen in hematologie, klinische chemie of urineonderzoek bij het screeningsbezoek of bij opname.
  • Elk positief resultaat op Screening voor serum hepatitis B-oppervlakte-antigeen, hepatitis C-antilichaam en humaan immunodeficiëntievirus (HIV) type I en II antilichamen.
  • Abnormale vitale functies. Alle klinisch belangrijke afwijkingen in het ritme, de geleiding of de morfologie van het rust-ECG en alle klinisch belangrijke afwijkingen in het 12-leads ECG.
  • Verlengde QTcF > 450 ms of verkorte QTcF < 340 ms.
  • PR (PQ) interval verkorten. PR (PQ) intervalverlenging.
  • Aanhoudend of intermitterend compleet bundeltakblok (BBB), incompleet bundeltakblok (IBBB) of intraventriculaire geleidingsvertraging (IVCD) met QRS > 110 ms.
  • Proefpersonen met QRS > 110 ms, maar < 115 ms zijn acceptabel als er geen bewijs is van bijvoorbeeld ventriculaire hypertrofie of pre-excitatie.
  • Bekende of vermoede geschiedenis van drugsmisbruik.
  • Huidige rokers of degenen die in de afgelopen 3 maanden hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt.
  • Geschiedenis van alcoholmisbruik.
  • Positief getest op misbruik van drugs of alcohol of cotinine bij het screeningsbezoek of bij opname.
  • Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende klinisch belangrijke allergie/overgevoeligheid.
  • Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel.
  • Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen.
  • Afgezien van het gebruik van de vereiste astmamedicatie, het gebruik van andere voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicijnen, waaronder maagzuurremmers, analgetica (anders dan paracetamol/paracetamol), kruidenpreparaten, megadosis vitamines (inname van 20 tot 600 keer de aanbevolen dagelijkse dosis) en mineralen tijdens de 2 weken voorafgaand aan de eerste toediening van IMP of langer als de medicatie een lange halfwaardetijd heeft.
  • Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven leukotrieenmodificatoren (bijv. montelukast) binnen 3 maanden voorafgaand aan toediening van IMP.
  • Hormoonvervangingstherapie is niet toegestaan ​​voor vrouwen, om elke geneesmiddelinteractie uit te sluiten.
  • Plasmadonatie binnen één maand na het screeningsbezoek of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan het screeningsbezoek.
  • Heeft binnen 3 maanden na de eerste toediening van IMP in dit onderzoek weer een nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing).
  • Proefpersonen die eerder AZD9898 hebben ontvangen.
  • Betrokkenheid van een medewerker van AstraZeneca of studiecentrum of hun naaste familieleden.
  • Oordeel van de onderzoeker dat de proefpersoon niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) lichte medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren.
  • Proefpersonen die veganist zijn of medische dieetbeperkingen hebben (alleen van toepassing op vrijwilligers die deelnemen aan het voedseleffectcohort in deel 3 van het onderzoek).
  • Onderwerpen die niet betrouwbaar kunnen communiceren met de onderzoeker.
  • Kwetsbare onderwerpen.
  • Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die al zwanger is op het moment van het screeningsbezoek, worden uitgesloten van het onderzoek.
  • Eerdere beenmergtransplantatie. Niet-leukocyten-verarmde volbloedtransfusie binnen 120 dagen na de datum van de genetische monsterafname.

Voor deel 2:

• Als SABA's worden gebruikt, moeten de serum- of plasmakaliumspiegels binnen het normale bereik liggen en niet lager zijn dan 3,8 mEq/L bij het screeningsbezoek en bij opname.
• Voldoen aan een van de standaard Hy's Law-criteria tijdens het screeningbezoek of bij opname.