PET/MRI bij evaluatie van orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom (PETMROPSCC)

Inleiding en leerdoel:

Hoofd-halskanker (HNC) blijft een belangrijk probleem in de gezondheidszorg in Taiwan en orofaryngeaal plaveiselcelcarcinoom (SCC) is het meest voorkomende subtype. Met de bezorgdheid over het behoud van organen in de afgelopen jaren, is gelijktijdige chemoradiatie de belangrijkste behandelingsmodaliteit voor orofaryngeaal SCC. Daarom zijn nauwkeurige anatomische en biologische evaluaties van de tumor gerechtvaardigd voor de planning vóór de behandeling, de monitoring na de behandeling en de bepaling van de prognose. Endoscopie met biopsie dient als de belangrijkste diagnostische hulpmiddelen bij patiënten met orofaryngeaal SCC. Hoewel computertomografie (CT) en magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) vaak worden gebruikt om de tumoromvang van HNC te evalueren, heeft MRI meer de voorkeur in het orofaryngeale gebied vanwege de hoge contrastresolutie, vooral bij het detecteren van perineurale invasie. MRI van het hele lichaam is nu mogelijk en dus kan de status van HNC op afstand worden beoordeeld in de enkele onderzoekssessie. FDG-positronemissietomografie/CT (PET/CT) is een andere gebruikelijke beeldvormende modaliteit om HNC te evalueren.

Volgens de ervaring van de onderzoekers bij patiënten met hoofd-halskanker hebben MRI en PET/CT verschillende voordelen ten opzichte van elkaar en kunnen ze elkaar aanvullen. Bij het evalueren van de primaire tumorstatus kan de hoge ruimtelijke en contrastresolutie van MRI de omvang van de tumor afbakenen van het omringende normale weefsel in het complexe anatomische hoofd-halsgebied, terwijl de afbakening van FDG-positief weefsel door PET kan helpen bij het onderscheiden van tumorgroei van omringend niet-kankerachtig weefsel , vooral in bestraald bed. Bij het evalueren van de regionale nodale status is MRI superieur aan PET/CT bij het detecteren van retrofaryngeale of cystische necrotische metastatische adenopathie, terwijl PET/CT uitblinkt bij MRI bij het detecteren van metastasen in sub-centimeterknopen. Het gecombineerde gebruik van MRI en PET kan de patronen van nodale verspreiding duidelijk aantonen.[7]. Met betrekking tot de evaluatie van de afgelegen locaties, is MRI van het hele lichaam beter in het detecteren van metastatische laesies in hoogmetabolische organen zoals hersenen, lever of milt, terwijl PET/CT superieur is in het detecteren van die metastatische laesies in de gebogen, platte botten en tweede primaire darmtumor zoals slokdarmkanker of darmkanker.

Momenteel worden diffusie-gewogen MR-beeldvorming (DWI) en dynamische contrastversterkte perfusie-gewogen beeldvorming (DCE-PWI) klinisch haalbaar om de functionele aspecten van HNC te beoordelen. De gekwantificeerde parameter van de DWI-sequentie is de schijnbare diffusiecoëfficiënt (ADC) die betrekking heeft op cellulariteit. DCE-PWI levert de volumeoverdrachtssnelheidsconstante (Ktrans), de relatieve extravasculaire extracellulaire ruimte (Ve) en het relatieve vasculaire plasmavolume (Vp), evenals de effluxsnelheidsconstante (Kep). Deze functionele MRI-technieken kunnen biologische informatie verschaffen, zoals cellulariteit, angiogenese en permeabiliteit. Aan de andere kant kan PET zijn metabole gekwantificeerde parameters leveren: gestandaardiseerde opnamewaarde (SUV) die het glucosemetabolisme weerspiegelt, metabool tumorvolume (MTV) dat de tumorbelasting weerspiegelt, en totale laesieglycolyse (TLG) die zowel het glucosemetabolisme als de tumorbelasting integreert. . Deze MRI- en PET-functionele parameters lijken veelbelovend voor het voorspellen van chemoradiatierespons en prognose van HNC. In onze eerdere studies van orofaryngeale of hypofaryngeale SCC-patiënten was Ktrans van de primaire tumor de enige beeldparameter geassocieerd met lokale controle, terwijl ADC- en Ve-waarden van de metastatische knooppunten in de nek onafhankelijke prognostische factoren waren voor nekcontrole. De maximale SUV van de regionale lymfeklieren was significant geassocieerd met het optreden van metastasen op afstand. TLG waren significant geassocieerd met algehele overleving.

Geïntegreerde PET/MRI is een nieuwe beeldvormingstechnologie die in de klinische praktijk is geïntroduceerd. De combinatie van PET en MRI in één enkele hybride scanner is veelbelovend. Uit de eerste gegevens blijkt dat PET/MRI gunstig presteerde voor HNC. Het vertoonde een goed diagnostisch vermogen vergelijkbaar met PET/CT en kan dienen als een legitiem alternatief voor PET/CT bij het klinisch onderzoek van patiënten met HNC. De gemeten metabole ratio's PET/MRI kwamen uitstekend overeen met die op standaard PET/CT. PET/MRI met de Dixon-sequentie voor verzwakkingscorrectiedoeleinden leverde vergelijkbare SUV-waarden op in vergelijking met PET/CT. Desalniettemin waren de meeste onderzoeken beperkt in aantal gevallen of werd er geen specifieke tumorentiteit specifiek geanalyseerd, wat hun bewijskracht enigszins verzwakte. -gebaseerde geneeskunde. Bovendien is de voorspellende waarde van PET/MRI in het behandelresultaat van HNC niet gerapporteerd. Een prospectieve studie van PET/MRI in een groot cohort van patiënten met een specifieke tumoroorsprong en een uniform behandelingsprotocol zou een aanvulling zijn op deze baanbrekende inspanningen om de klinische bruikbaarheid van het nieuwe geïntegreerde systeem volledig te valideren.

Sinds kort is in ons ziekenhuis een geïntegreerde PET/MRI-scanner (Biograph mMR, Siemens) geïnstalleerd. In deze scanner zijn de PET-detectoren volledig geïntegreerd in het 3 Tesla MR-systeem met één enkel portaal, waardoor gelijktijdige acquisitie van zowel PET- als MR-gegevens mogelijk is. Voordat het breed praktisch wordt gebruikt, moet het klinische nut ervan expliciet worden gedefinieerd. In dit onderzoeksproject zullen de onderzoekers onze 150 patiënten met orofaryngeaal SCC onderzoeken die zijn onderworpen aan chemoradiatie met FDG-PET/MRI. Op dezelfde dag wordt ook een niet-contrast-thorax-CT uitgevoerd. De onderzoekers hebben de volgende doelen:

Doel 1: stadiëring/herstadiëring van het hele lichaam bepalen MRI en PET/CT hebben verschillende voordelen ten opzichte van elkaar, en visuele correlatie van deze afzonderlijke beeldvormingsmodaliteiten kan een iets hoger diagnostisch vermogen opleveren. Sommige laesies kunnen echter niet goed op elkaar worden afgestemd vanwege verschillende onderzoeksdatums en -posities. Daarom zijn de onderzoekers van mening dat de betrokkenheid van de tumor nauwkeuriger moet worden gemaakt met gelijktijdig verkregen PET/MRI-beeldvorming, wat leidt tot een nauwkeurigere stadiëring/herstadiëring van de tumor, en op zijn beurt tot een nauwkeurigere behandelingsplanning en een beter behandelresultaat. De gegevens van geïntegreerde PET/MRI voor stadiëring/herstadiëring van het gehele lichaam op orofaryngeaal SCC zijn momenteel echter nog niet beschikbaar. In dit prospectieve project willen de onderzoekers de haalbaarheid en klinische impact bepalen van geïntegreerde PET/MRI bij de stadiëring en herstadiëring van orofaryngeale SCC.

Doel 2. voorspellen respons en prognose Functionele MRI-parameters en FDG-PET/CT-parameters kunnen worden gekwantificeerd en zijn gebruikt voor het voorspellen van respons op chemoradiatie bij HNC. Er waren echter variabele resultaten verkregen, voornamelijk als gevolg van verschillende tumoroorsprong, steekproefomvang, methodologieën en behandelingsprotocollen. Een andere belangrijke verstorende factor is dat MRI en PET/CT met verschillende tijdsintervallen werden uitgevoerd. Omdat geïntegreerde PET/MRI gelijktijdige PET- en MR-functionele gegevens kan leveren die een directe vergelijking in de geselecteerde interessegebieden mogelijk maken, en dus nauwkeuriger en reproduceerbaarder zouden moeten zijn. De voorspellende waarden van gelijktijdige functionele PET/MRI-technieken bij orofaryngeaal SCC zijn tot nu toe echter niet gerapporteerd. Aan de andere kant kan DWI met intravoxel incoherent motion (IVIM) -techniek zowel moleculaire diffusie als microcirculatie in het capillaire netwerk kwantificeren, wat nuttig kan zijn voor het voorspellen van tumorchemoradiosensitiviteit, terwijl DWI met kurtosis (biexponentiële of niet-Gaussiaanse aanpassing) modellering is gedocumenteerd om een ​​betere pasvorm van de in vivo diffusie van watermoleculen te verkrijgen dan bij mono-exponentiële modellering[32]. In dit onderzoeksproject hebben de onderzoekers functionele MRI-sequenties toegevoegd als onderdeel van PET/MRI-procedures, waaronder DCE-PWI en speciale DWI die mono-exponentiële DWI-, IVIM- en Kurtosis-gegevens kunnen opleveren. We streven ernaar functionele MRI- en PET-resultaten te verkrijgen op een geïntegreerd PET/MRI-systeem in de enkele beeldvormingssessie in het patiëntencohort van orofaryngeaal SCC dat uniform wordt behandeld met chemoradiatie. De onderzoekers verwachtten dat de voorspellende waarden van de verschillende functionele parameters van geïntegreerde PET/MRI beter kunnen worden opgehelderd.

Doel 3. de noodzaak van niet-contrast CT-thorax bepalen. Een van de zorgen van het vervangen van het CT-gedeelte van PET/CT door MRI is het vermogen van MRI om longknobbeltjes weer te geven en te differentiëren, terwijl de meest gebruikelijke locatie voor metastasen op afstand van HNC de long is. Volgens de eerdere studie van de onderzoekers kan de CT-component van geïntegreerde PET/CT niet alleen de specificiteit, maar ook de gevoeligheid van FDG-PET-gegevens verbeteren. Bovendien helpt CT ook om PET-vals-positieve bevindingen te verminderen bij verkalkte mediastinale nodale aandoeningen, zoals anthracose. Aan de andere kant toonden de eerdere onderzoeken van de onderzoekers de detectiepercentages van longmetastasen met 3.0-T MRI met behulp van half-Fourier-acquisitie single-shot turbo spin-echo (HASTE), volumetrisch geïnterpoleerd adem-vasthoudonderzoek (VIBE) en korte τ inversion recovery (STIR) -sequenties waren vergelijkbaar met die van PET / CT. Een recent onderzoek heeft aangetoond dat radiale VIBE-vrijademende MRI met gelijktijdig verkregen PET-gegevens een hoge gevoeligheid heeft bij de detectie van knobbeltjes met een diameter van ten minste 0,5 cm, maar een beperkte gevoeligheid bij de detectie van kleine of niet-FDG-gretige knobbeltjes . Gezien de beperkte gegevens over PET/MR bij het opsporen van maligne longlaesies, streven de onderzoekers ernaar om de prestaties van onze geïntegreerde PET/MRI-protocolsequenties voor longlaesies prospectief te valideren door ter vergelijking contrastvrije CT toe te voegen.

Materiaal en methoden:

In dit driejarige prospectieve project zullen in totaal 160 patiënten met histologisch bewezen orofaryngeaal SCC die chemoradiatie ondergaan, worden ingeschreven. Uitsluitingscriteria zijn onder meer een eerdere kwaadaardige tumor in het hoofd of de nek, een tweede kwaadaardige tumor, metastase op afstand, contra-indicaties voor MRI (nierinsufficiëntie, cochleair implantaat, plaatsing van een pacemaker of intracraniale aneurysmale ferromagnetische clips) en serumglucosespiegel >200 mg/dl. Voorafgaand aan de voorbehandeling ondergaat elke ingeschreven patiënt PET/MRI en een gedetailleerd klinisch onderzoek, inclusief een humaan papillomavirustest. De deelnemers zullen op dezelfde dag voorafgaand aan PET/MRI ook een lage dosis thorax-CT ondergaan. In de periode na de behandeling wordt 3 maanden na chemoradiatie een basislijn MRI van het hele lichaam verkregen. Daarna zullen de patiënten elke 6 maanden ook worden opgevolgd met alternatieve CT-extend-field en MRI van het hele lichaam. Als tumorrecidief wordt bevestigd of sterk wordt vermoed, zal PET / MRI ook worden uitgevoerd voor herstadiëring van de tumor.

De driejaarsplanning Een adequaat aantal gevallen en follow-upduur zijn essentieel voor statistische analyse en uitkomstbepaling van orofaryngeaal SCC behandeld met chemoradiatie. De onderzoekers zijn van plan om deze studie in 3 jaar af te ronden. In het eerste jaar zullen de werkzaamheden van dit project in het eerste jaar: (1) de databankcategorieën ontwerpen; (2) de workflow opzetten en de beeldvormingsprotocollen optimaliseren; (3) het diagnostische vermogen bepalen van MRI-component, PET-component, geïntegreerde PET/MRI in tumorstadiëring; (4) bepalen van eventuele toegevoegde diagnostische waarde van non-contrast CT in geïntegreerde PET/MRI, en (5) bestuderen van de vroege behandelingsrespons en de patronen van residuele tumor.

In het tweede jaar zullen de onderzoekers doorgaan met het werk van het eerste jaar en verder de volgende werkzaamheden omvatten: (1) het bepalen van de incidentie en voorspellers van behandelingsfalen van orofaryngeaal SCC, en (2) het bestuderen van de patronen van behandelingsrespons en vroege herhaling.

In het derde jaar zullen de onderzoekers het eerdere werk voortzetten en ook (1) voldoende steekproefomvang krijgen om statistische analyses uit te voeren van de relatie tussen de beeldvormingsparameters en patiëntuitkomsten, (2) uitgebreide beeldvorming verkrijgen over patronen van tumorrecidief en veranderingen/complicaties na de behandeling, (3) onderzoeken in hoeverre biologische beeldvormingsparameters de uitkomst en patiëntselectie voor chemoradiatie kunnen beïnvloeden, (4) analyse van de nauwkeurigheid, valkuilen en kosteneffectiviteit van de PET/MRI alleen en PET/MRI met non-contrast CT bij het evalueren bij patiënten met orofaryngeaal SCC.

PET/MRI-protocol PET/MRI-gegevens worden verkregen op de geïntegreerde PET/MRI-scanner (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Duitsland), die gelijktijdige PET- en MR-gegevens verwerft met een 3.0-T-magneet. Het onderzoeksprotocol combineert een scan van het hele lichaam met een specifiek onderzoek van het hoofd-halsgebied (tabel 1). Alle patiënten vasten 6 uur voor de scan. 50-70 minuten na injectie van 370 MBq FDG wordt de patiënt op het PET/MRI-scannerbed geplaatst. Na fast-view T1-gewogen MR-lokalisatiesequentie voor verkenningsbeeldvorming en Dixon VIBE-sequentie voor verzwakkingscorrectie, wordt een PET-scan van het hele lichaam uitgevoerd in 5 bedposities om van het hoofd tot de proximale dij te bedekken, met een acquisitietijd van 4 min. per bedpositie. Tegelijkertijd zal MR-beeldacquisitie van het hele lichaam worden uitgevoerd voor de overeenkomstige 5 bedposities met de axiale HASTE-reeks en coronale STIR-reeks, evenals de sagittale T1-gewogen Turbo Spine Echo (TSE) en STIR-reeks.

Daarna worden gelijktijdig regionale PET- en MRI-beelden gemaakt. Regionale PET zal worden uitgevoerd met een acquisitietijd van 10 minuten, terwijl een speciale MRI van het hoofd-halsgebied zal worden verkregen in de axiale en coronale projecties met T1-gewogen TSE-sequentie en T2-gewogen TSE-sequentie met vetverzadiging. Axiale DWI zal worden uitgevoerd met behulp van een single shot spin-echo echo-planaire techniek met gemodificeerd Stejskal-Tanner diffusiegradiënt pulserend schema. Er zullen in totaal 10 b-waarden worden gebruikt voor de reconstructie van IVIM- en kurtosis-beeldvorming, namelijk: 0, 20, 40, 80, 100, 200, 400, 800, 1200, 1500 sec/mm2.

DCE-PWI in het hoofd-halsgebied zal worden verkregen door gebruik te maken van een 3D T1-gewogen verwende gradiënt-echosequentie. Er wordt een ruimtelijke verzadigingsplaat geïmplanteerd lager dan het verworven gebied om het instroomeffect van de halsslagaders te minimaliseren. Voorafgaand aan de toediening van het contrastmiddel worden basiswaarden voor de longitudinale relaxatietijd (T10) berekend op basis van het beeld dat is verkregen met verschillende draaihoeken (4°, 8°, 15° en 25°). Vervolgens wordt de dynamische reeks verkregen met dezelfde volgorde met een draaihoek van 15°, na intraveneuze toediening van een paramagnetisch contrastmiddel met een snelheid van 3 ml/s. Daarna zal een speciale regionale MRI worden verkregen met T1-gewogen TSE-sequentie met vetverzadiging in de axiale en coronale projecties. Ten slotte wordt axiale VIBE voor het hele lichaam met vetverzadiging uitgevoerd. De totale acquisitietijd is ongeveer 42 minuten en de gemiddelde tijd in de kamer voor PET/MR zal ongeveer 60 minuten zijn.

Niet-verbeterde low-dose CT Spiraal low-dose CT zonder contrastmiddelversterking zal vóór PET/MRI op dezelfde onderzoeksdag worden uitgevoerd. Acquisitieparameters omvatten piekspanning van 120 kVp, mAs van 50, collimatie van 64x0,5 mm en reconstructie-interval van 3 mm.

Gegevensanalyse en resultaatbepaling Lezers zijn zich ervan bewust dat patiënten orofaryngeaal SCC hebben en zullen blind zijn voor de resultaten van andere onderzoeken en voor PET/MR-gegevens. De PET-, MRI- en long-CT-beelden worden eerst onafhankelijk geïnterpreteerd. Alle beelden worden dan samen bekeken en vergeleken. Een checklist van verschillende distributies van tumoruitbreiding, nodale verspreiding en metastase op afstand zal worden vastgelegd. De klinische en beeldvormingsbevindingen zullen gezamenlijk worden besproken door het hoofd-halsonderzoeksteam. Endoscopische biopsie, ultrasonografisch geleide fijne naaldaspiratie of CT-geleide biopsie zullen, indien mogelijk, worden uitgevoerd in elke laesie die verdacht wordt van maligniteit. Als biopsie van de betreffende laesie niet haalbaar is, of een negatief resultaat oplevert, zal een nauwgezette klinische en beeldvormende follow-up worden nagestreefd. Alle patiënten worden gedurende ten minste 12 maanden gevolgd.

De klinische en functionele beeldvormingsgegevens zullen worden verzameld en geanalyseerd om de respons op de behandeling en de prognose te voorspellen. Voor de diffusie-MRI worden de interessegebieden handmatig op de laesies op de ADC-kaart geplaatst om zoveel mogelijk van het solide tumorgebied te omvatten. De signaalintensiteiten gemeten op de beelden verkregen bij verschillende b-waarden S(b) zullen numeriek worden aangepast aan het model, S(b)=S0 e-b*ADC, waarbij S0 en Sb signaalintensiteiten zijn bij verschillende b-waarden, voor IVIM-beeldvorming , kan de relatie tussen signaalintensiteiten en b-waarden worden uitgedrukt door de vergelijking: Sb/S0 = (1-f )．exp(-bD) + f．exp[-b( D + D＊)] waarbij f een microvasculaire volumefractie die de fractie van de diffusie vertegenwoordigt die is gekoppeld aan microcirculatie, D staat voor zuivere diffusiecoëfficiënt en D* is perfusiegerelateerde onsamenhangende microcirculatie. Voor de DKI kan de relatie tussen signaalintensiteiten en b-waarden worden uitgedrukt door de vergelijking: ln[S(b)] = ln[S(0)] - b x Dapp + 1/6b2 x Dapp2 x Kapp waarbij S het signaal is intensiteit (willekeurige eenheden), b is de b-waarde (s/mm2), Dapp is de schijnbare diffusiecoëfficiënt (10-3 mm2/s) en Kapp is de schijnbare kurtosis-coëfficiënt die de afwijking van een Gaussiaanse verdeling aangeeft. De onderzoekers zullen ook mono-exponentiële aanpassing uitvoeren door Kapp=0 in de vergelijking te gebruiken, wat ADCmono oplevert. Voor de DCE-PWI MRI zal de verandering in de concentratie van het contrastmiddel in de loop van de tijd, Ct(t), worden bepaald in elke voxel in de tumor, en zal het compartimentele tracer-kinetische model op elke voxel worden toegepast met behulp van een arteriële invoerfunctie. Cp(t), gemeten in elk individu: Ct (t)=VpCp(t) + Ktrans ∫0t Cp (t' ) exp(Ktrans(t-t') /Ve )dt' waarbij t' de tijd is (in minuten) als integratievariabele, en Cp(t') is de concentratie contrastmiddel in het bloedplasma als functie van de tijd. Voor PET-beeldvormingsparameters zullen SUV en MTV van de doellaesies worden gemeten uit verzwakking-gecorrigeerde 18F-FDG PET-beelden door de grenzen groot genoeg te trekken om de laesies te omvatten. Een SUV-drempel van 2,5 zal worden gebruikt om de MTV af te bakenen. De TLG wordt berekend als het product van de gemiddelde SUV en de MTV.

Statistische analyse

Met behulp van histologische bevindingen of follow-upgegevens na 12 maanden als referentiestandaard, zullen verschillende beeldvormingsresultaten worden geclassificeerd als terecht-positief, waar-negatief, fout-positief of fout-negatief. De diagnostische nauwkeurigheid van MRI-component, PET-component, geïntegreerde PET/MRI, alleen thorax-CT en PET/MRI plus thorax-CT wordt berekend en vergeleken met de McNemar-test. Hun respectieve diagnostische prestaties zullen worden bepaald met de gebieden onder de curve van de ontvanger-bedieningskarakteristiek. Voor de evaluatie van de respons op de behandeling en het voorspellen van de prognose, zullen logistische regressieanalyses worden gebruikt om de relatie tussen klinische en beeldvormende functionele variabelen te identificeren. De controle- en overlevingspercentages worden uitgezet met behulp van de Kaplan-Meier-methode. Verschillen in positieve en negatieve resultaten worden bepaald door log-rank test. Alle prognostische variabelen geïdentificeerd door univariate analyse zullen in het multivariate model worden geplaatst met behulp van het Cox-model voor proportionele risico's. De rangcorrelatiecoëfficiënt van de Spearman zal worden gebruikt om de correlaties tussen de variabelen te onderzoeken. P-waarden < 0,05 worden als statistisch significant beschouwd.