PET/MRI w ocenie raka płaskonabłonkowego jamy ustnej i gardła (PETMROPSCC)

Wprowadzenie i cel pracy:

Rak głowy i szyi (HNC) nadal stanowi istotny problem opieki zdrowotnej na Tajwanie, a rak płaskonabłonkowy jamy ustnej i gardła (SCC) jest powszechnym podtypem. W trosce o zachowanie narządów w ostatnich latach jednoczesna chemioradioterapia jest główną metodą leczenia SCC jamy ustnej i gardła. Dlatego dokładne oceny anatomiczne i biologiczne guza są uzasadnione w planowaniu przed leczeniem, monitorowaniu po leczeniu i określaniu rokowania. Endoskopia z biopsją jest głównym narzędziem diagnostycznym u pacjentów z SCC jamy ustnej i gardła. Podczas gdy tomografia komputerowa (CT) i obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) są powszechnie stosowane do oceny rozległości guza HNC, MRI jest bardziej preferowany w obszarze jamy ustnej i gardła ze względu na wysoką rozdzielczość kontrastową, szczególnie w wykrywaniu inwazji okołonerwowej. MRI całego ciała jest obecnie możliwe, dzięki czemu status odległej lokalizacji HNC można ocenić podczas jednej sesji badawczej. FDG- pozytonowa tomografia emisyjna/CT (PET/CT) to kolejna powszechna metoda obrazowania do oceny HNC.

Z doświadczenia badaczy wynika, że ​​u pacjentów z nowotworami głowy i szyi MRI i PET/CT mają różne przewagi nad sobą i mogą się uzupełniać. W ocenie stanu guza pierwotnego, wysoka rozdzielczość przestrzenna i kontrastowa MRI może określić zasięg guza od otaczającej normalnej tkanki w złożonym obszarze anatomicznym głowy i szyi, podczas gdy wytyczenie tkanki FDG-dodatniej za pomocą PET może pomóc w różnicowaniu wzrostu guza od otaczającej tkanki nienowotworowej , szczególnie w napromieniowanym łóżku. W ocenie stanu regionalnych węzłów chłonnych, MRI przewyższa PET/CT w wykrywaniu przerzutów pozagardłowych lub torbielowatych martwiczych przerzutów, podczas gdy PET/CT przewyższa MRI w wykrywaniu przerzutów w węzłach poniżej centymetra. Połączone zastosowanie MRI i PET może wyraźnie wykazać wzorce rozprzestrzeniania się węzłów chłonnych.[7] Jeśli chodzi o ocenę odległych miejsc, MRI całego ciała lepiej wykrywa zmiany przerzutowe w narządach o wysokim stopniu metabolizmu, takich jak mózg, wątroba lub śledziona, podczas gdy PET/CT jest lepsze w wykrywaniu tych zmian przerzutowych w zakrzywionych, płaskich kościach, a po drugie pierwotny nowotwór jelita grubego, taki jak rak przełyku lub rak okrężnicy.

Obecnie obrazowanie MR ważone dyfuzją (DWI) i dynamiczne obrazowanie ważone perfuzją ze wzmocnieniem kontrastowym (DCE-PWI) stają się klinicznie wykonalne w celu oceny funkcjonalnych aspektów HNC. Ilościowym parametrem sekwencji DWI jest pozorny współczynnik dyfuzji (ADC), który odnosi się do komórkowości. DCE-PWI zapewnia stałą szybkości transferu objętości (Ktrans), względną przestrzeń pozanaczyniową zewnątrzkomórkową (Ve) i względną objętość osocza naczyniowego (Vp), jak również stałą szybkości wypływu (Kep). Te funkcjonalne techniki MRI mogą dostarczać informacji biologicznych, takich jak komórkowość, angiogeneza i przepuszczalność. Z drugiej strony PET może dostarczyć ilościowych parametrów metabolicznych: standaryzowaną wartość wychwytu (SUV), która odzwierciedla metabolizm glukozy, metaboliczną objętość guza (MTV), która odzwierciedla obciążenie nowotworem, oraz całkowitą glikolizę uszkodzeń (TLG), która integruje zarówno metabolizm glukozy, jak i obciążenie nowotworem . Te parametry funkcjonalne MRI i PET wydają się obiecujące w przewidywaniu odpowiedzi na chemioradioterapię i rokowaniu HNC. W naszych poprzednich badaniach pacjentów z SCC jamy ustnej i gardła lub gardła dolnego Ktrans guza pierwotnego był jedynym parametrem obrazowania związanym z lokalną kontrolą, podczas gdy wartości ADC i Ve węzłów przerzutowych szyi były niezależnymi czynnikami prognostycznymi dla kontroli szyi. Maksymalny SUV regionalnych węzłów chłonnych był istotnie związany z występowaniem przerzutów odległych. TLG były istotnie związane z całkowitym przeżyciem.

Zintegrowany PET/MRI to nowatorska technologia obrazowania wprowadzona do praktyki klinicznej. Połączenie PET i MRI w jednym, hybrydowym skanerze jest obiecujące. Wstępne dane wskazują, że badanie PET/MRI było korzystne dla HNC. Wykazał dobrą zdolność diagnostyczną podobną do PET/CT i może służyć jako uzasadniona alternatywa dla PET/CT w badaniach klinicznych pacjentów z HNC. Współczynniki metaboliczne zmierzone metodą PET/MRI wykazały doskonałą zgodność z tymi uzyskanymi w przypadku standardowego badania PET/CT. PET/MRI z włączeniem sekwencji Dixona do celów korekcji atenuacji dały podobne wartości SUV w porównaniu z PET/CT. Niemniej jednak większość badań była ograniczona pod względem liczby przypadków lub nie analizowano konkretnie żadnej konkretnej jednostki nowotworowej, co nieco osłabiło ich moc pod względem dowodów medycyna oparta. Ponadto nie podano wartości predykcyjnej PET/MRI w wynikach leczenia HNC. Prospektywne badanie PET/MRI w dużej kohorcie pacjentów ze specyficznym pochodzeniem guza i ujednoliconym protokołem leczenia uzupełniłoby te pionierskie wysiłki w celu pełnej walidacji klinicznej przydatności nowego zintegrowanego systemu.

W ostatnim czasie w naszym szpitalu zainstalowano zintegrowany skaner PET/MRI (Biograph mMR, Siemens). W tym skanerze detektory PET są w pełni zintegrowane z systemem MR o natężeniu 3 tesli za pomocą jednego portalu, co umożliwia jednoczesne pozyskiwanie danych zarówno PET, jak i MR. Przed szerokim zastosowaniem praktycznym należy jednoznacznie określić przydatność kliniczną. W tym projekcie badawczym badacze będą badać naszych 150 pacjentów z SCC jamy ustnej i gardła poddanych chemioradioterapii za pomocą FDG-PET/MRI. Tego samego dnia zostanie również wykonane TK klatki piersiowej bez kontrastu. Śledczym przyświecają następujące cele:

Cel 1: określenie stopnia zaawansowania/ponownej oceny całego ciała MRI i PET/CT mają różne zalety względem siebie, a wizualna korelacja tych oddzielnych metod obrazowania może dać nieco lepsze możliwości diagnostyczne. Jednak niektóre zmiany mogą nie być dobrze dopasowane do siebie z powodu różnych dat badania i umiejscowienia. W związku z tym badacze uważają, że zajęcie guza powinno być dokładniejsze za pomocą jednoczesnego obrazowania PET/MRI, co prowadzi do dokładniejszej oceny stopnia zaawansowania nowotworu, a co za tym idzie, do dokładniejszego planowania leczenia i lepszych wyników leczenia. Jednak dane zintegrowanego badania PET/MRI dotyczące oceny zaawansowania/ponownego oceniania całego ciała w przypadku SCC jamy ustnej i gardła są nadal niedostępne. W tym prospektywnym projekcie badacze mają na celu określenie wykonalności i wpływu klinicznego zintegrowanego PET/MRI w ocenie stopnia zaawansowania nowotworu i ponownej oceny SCC jamy ustnej i gardła

Cel 2. przewidywanie odpowiedzi na leczenie i rokowania Parametry czynnościowe MRI i parametry FDG-PET/CT można określić ilościowo i wykorzystano je do przewidywania odpowiedzi na chemioradioterapię w HNC. Uzyskano jednak zmienne wyniki, głównie ze względu na różne pochodzenie guza, rozmiary próbek, metodologie i protokoły leczenia. Innym ważnym czynnikiem zakłócającym jest to, że MRI i PET/CT były wykonywane w różnych odstępach czasu. Ponieważ zintegrowany PET/MRI może dostarczać jednoczesne dane funkcjonalne PET i MR, które pozwalają na bezpośrednie porównanie w wybranych obszarach zainteresowania, a zatem powinny być dokładniejsze i bardziej powtarzalne. Jednak do tej pory nie podano wartości predykcyjnych jednoczesnych czynnościowych technik PET/MRI w SCC jamy ustnej i gardła. Z drugiej strony DWI z techniką intravoxel incoherent motion (IVIM) może ilościowo określać zarówno dyfuzję molekularną, jak i mikrokrążenie w sieci naczyń włosowatych, co może być przydatne do przewidywania chemioradiowrażliwości guza, podczas gdy DWI z modelowaniem kurtozy (dopasowanie dwuwykładnicze lub nie-gaussowskie) zostało udokumentowane aby uzyskać lepsze dopasowanie dyfuzji cząsteczek wody in vivo niż w przypadku modelowania jednowykładniczego [32]. W tym projekcie badawczym badacze dodali funkcjonalne sekwencje MRI jako części procedur PET/MRI, w tym DCE-PWI, a także dedykowane DWI, które mogą generować jednowykładnicze dane DWI, IVIM i Kurtoza. Naszym celem jest uzyskanie funkcjonalnych wyników MRI i PET w zintegrowanym systemie PET/MRI w pojedynczej sesji obrazowania w kohorcie pacjentów z SCC jamy ustnej i gardła, leczonych jednolicie chemioradioterapią. Badacze oczekiwali, że wartości predykcyjne różnych parametrów funkcjonalnych zintegrowanego PET/MRI będą mogły być dokładniej wyjaśnione.

Cel 3. określenie konieczności wykonania TK klatki piersiowej bez kontrastu. Jedną z obaw związanych z zastąpieniem części CT badania PET/CT MRI jest zdolność MRI do obrazowania i różnicowania guzków w płucach, podczas gdy najczęstszą lokalizacją odległych przerzutów HNC jest płuco. Zgodnie z wcześniejszymi badaniami badaczy, komponent CT zintegrowanego PET/CT może poprawić nie tylko specyficzność, ale także czułość danych FDG-PET. Ponadto tomografia komputerowa pomaga również zmniejszyć liczbę fałszywie dodatnich wyników PET w zwapniałych chorobach węzłów chłonnych śródpiersia, takich jak antrakoza. Jednak z drugiej strony, wcześniejsze badania badaczy wykazały wskaźniki wykrywalności przerzutów do płuc za pomocą 3,0-T MRI przy użyciu akwizycji pół-Fouriera, pojedynczego strzału turbo-echa spinowego (HASTE), wolumetrycznego interpolowanego badania wstrzymania oddechu (VIBE) i krótkie sekwencje odzyskiwania po inwersji τ (STIR) były podobne do sekwencji PET/CT. Jedno z niedawnych badań wykazało, że radialny MRI VIBE swobodnego oddychania z jednoczesnym pozyskiwaniem danych PET ma wysoką czułość w wykrywaniu guzków o średnicy co najmniej 0,5 cm, ale ma ograniczoną czułość w wykrywaniu małych guzków lub guzków niezwiązanych z FDG . Biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące PET/MR w wykrywaniu zmian złośliwych w płucach, badacze dążą do prospektywnej walidacji wydajności naszych zintegrowanych sekwencji protokołów PET/MRI dla zmian w płucach poprzez dodanie CT bez wzmocnienia kontrastowego dla porównania.

Materiał i metody:

Do tego trzyletniego prospektywnego projektu zostanie włączonych łącznie 160 pacjentów z potwierdzonym histologicznie SCC jamy ustnej i gardła poddanych chemioradioterapii. Kryteria wykluczenia obejmują wcześniejszy nowotwór złośliwy głowy lub szyi, drugi nowotwór złośliwy, przerzuty odległe, przeciwwskazania do MRI (niewydolność nerek, implant ślimakowy, wszczepienie stymulatora serca lub wewnątrzczaszkowe zaciski ferromagnetyczne tętniaka) oraz stężenie glukozy w surowicy >200 mg/dl. Przed leczeniem wstępnym każdy włączony pacjent zostanie poddany badaniu PET/MRI oraz szczegółowemu badaniu klinicznemu, w tym testowi na obecność wirusa brodawczaka ludzkiego. Tego samego dnia przed badaniem PET/MRI uczestnicy zostaną również poddani niskodawkowej tomografii komputerowej klatki piersiowej. W okresie po leczeniu podstawowe badanie MRI całego ciała zostanie wykonane 3 miesiące po chemioradioterapii. Następnie pacjenci będą następnie co 6 miesięcy poddawani również alternatywnej tomografii komputerowej w rozszerzonym polu i rezonansowi magnetycznemu całego ciała. Jeśli wznowa guza zostanie potwierdzona lub istnieje duże podejrzenie, zostanie również wykonane badanie PET/MRI w celu ponownej oceny stopnia zaawansowania nowotworu.

Trzyletnie planowanie Odpowiednia liczba przypadków i czas trwania obserwacji są niezbędne do analizy statystycznej i określenia wyniku leczenia SCC jamy ustnej i gardła leczonego chemioradioterapią. Badacze planują zakończyć to badanie w ciągu 3 lat. W pierwszym roku prace w ramach tego projektu w pierwszym roku będą: (1) projektować kategorie banków danych; (2) skonfigurować przepływ pracy i zoptymalizować protokoły obrazowania; (3) określić zdolność diagnostyczną komponentu MRI, komponentu PET, zintegrowanego PET/MRI w ocenie stopnia zaawansowania nowotworu; (4) określić dodatkową wartość diagnostyczną CT bez kontrastu w zintegrowanym PET/MRI oraz (5) zbadać wczesną odpowiedź na leczenie i wzorce resztkowego guza.

W drugim roku badacze będą kontynuowali prace z pierwszego roku, a ponadto obejmą następujące prace: (1) określenie częstości występowania i predyktorów niepowodzenia leczenia SCC jamy ustnej i gardła oraz (2) zbadanie wzorców odpowiedzi na leczenie i wczesny nawrót.

W trzecim roku badacze będą kontynuować poprzednią pracę, a także (1) uzyskają wystarczającą wielkość próbki do przeprowadzenia analizy statystycznej związku między parametrami obrazowania a wynikami pacjentów, (2) uzyskają kompleksowe obrazowanie wzorców nawrotów guza i zmiany/powikłania po leczeniu, (3) zbadać, w jakim stopniu parametry obrazowania biologicznego mogą wpłynąć na wynik i wybór pacjentów do chemioradioterapii, (4) przeanalizować dokładność, pułapki i opłacalność samego PET/MRI oraz PET/MRI z TK bez kontrastu w ocenie u pacjentów z SCC jamy ustnej i gardła.

Protokół PET/MRI Dane PET/MRI będą pozyskiwane za pomocą zintegrowanego skanera PET/MRI (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Niemcy), który jednocześnie pobiera dane PET i MR za pomocą magnesu 3,0-T. Protokół badania będzie łączył skan całego ciała z dedykowanym badaniem okolicy głowy i szyi (tab. 1). Wszyscy pacjenci będą pościć przez 6 godzin przed badaniem. 50-70 minut po wstrzyknięciu 370 MBq FDG pacjent zostanie umieszczony na łóżku skanera PET/MRI. Po szybkiej sekwencji lokalizatora MR zależnego od T1 do obrazowania zwiadowczego i sekwencji Dixon VIBE do korekcji atenuacji, zostanie wykonane badanie PET całego ciała w 5 pozycjach łóżka, aby pokryć od głowy do bliższej części uda, z czasem akwizycji 4 min na pozycję łóżka. Równocześnie zostanie przeprowadzona akwizycja obrazu MR całego ciała dla odpowiednich 5 pozycji łóżek z osiową sekwencją HASTE i czołową sekwencją STIR, jak również strzałkową T1-zależną Turbo echo kręgosłupa (TSE) i sekwencją STIR.

Następnie równolegle wykonywane będą regionalne obrazy PET i MRI. Regionalny PET zostanie wykonany z czasem akwizycji 10 min, podczas gdy dedykowany MRI regionu głowy i szyi zostanie wykonany w projekcji osiowej i czołowej z sekwencją TSE ważoną T1 i sekwencją TSE ważoną T2 z wysyceniem tłuszczem. Osiowa DWI zostanie przeprowadzona przy użyciu pojedynczej techniki echoplanarnej echa spinowego ze zmodyfikowanym schematem pulsowania gradientu dyfuzyjnego Stejskala-Tannera. Do rekonstrukcji obrazowania IVIM i kurtozy wykorzystanych zostanie łącznie 10 b wartości, które wynoszą: 0, 20, 40, 80, 100, 200, 400, 800, 1200, 1500 s/mm2.

DCE-PWI w regionie głowy i szyi zostanie uzyskany przy użyciu sekwencji zepsutego echa gradientowego ważonego T1 3D. Przestrzenna płytka nasycenia zostanie wszczepiona poniżej nabytego obszaru, aby zminimalizować efekt napływu z tętnic szyjnych. Przed podaniem środka kontrastowego zostaną obliczone podstawowe wartości czasu relaksacji podłużnej (T10) na podstawie obrazu uzyskanego przy różnych kątach odchylenia (4°, 8°, 15° i 25°). Następnie serie dynamiczne zostaną uzyskane przy użyciu tej samej sekwencji z kątem odwrócenia 15°, po dożylnym podaniu paramagnetycznego środka kontrastowego z szybkością 3 ml/s. Następnie zostanie wykonany dedykowany regionalny rezonans magnetyczny z sekwencją TSE ważoną T1 z wysyceniem tłuszczem w projekcji osiowej i czołowej. Na koniec zostanie wykonany osiowy VIBE całego ciała z wysyceniem tłuszczem. Całkowity czas akwizycji wynosi około 42 min, a średni czas przebywania w pomieszczeniu dla badania PET/MR wyniesie około 60 min.

Niskodawkowa tomografia komputerowa bez wzmocnienia Spiralna niskodawkowa tomografia komputerowa bez wzmocnienia środkiem kontrastowym zostanie przeprowadzona przed badaniem PET/MRI tego samego dnia badania. Parametry akwizycji obejmują napięcie szczytowe 120 kVp, mAs 50, kolimację 64x0,5 mm i interwał rekonstrukcji 3 mm.

Analiza danych i określanie wyniku Czytelnicy są świadomi, że pacjenci mają SCC jamy ustnej i gardła, i nie znają wyników innych badań ani danych PET/MR. Obrazy PET, MRI i CT płuc będą najpierw interpretowane niezależnie. Wszystkie obrazy zostaną następnie przejrzane razem i porównane. Zostanie zarejestrowana lista kontrolna różnych rozkładów rozprzestrzeniania się guza, rozprzestrzeniania się węzłów chłonnych i odległych przerzutów. Wyniki badań klinicznych i badań obrazowych zostaną wspólnie omówione przez zespół badawczy Head-and-Neck. Biopsja endoskopowa, biopsja aspiracyjna cienkoigłowa pod kontrolą ultrasonografii lub biopsja pod kontrolą tomografii komputerowej będą wykonywane w przypadku wszelkich zmian podejrzanych o złośliwość, jeśli to możliwe. Jeśli biopsja zmiany będącej przedmiotem zainteresowania nie jest wykonalna lub daje wynik negatywny, kontynuowana będzie ścisła obserwacja kliniczna i obrazowa. Wszyscy pacjenci będą obserwowani przez co najmniej 12 miesięcy.

Dane z obrazowania klinicznego i funkcjonalnego zostaną zebrane i przeanalizowane w celu przewidywania odpowiedzi na leczenie i rokowania. W przypadku dyfuzyjnego rezonansu magnetycznego regiony będące przedmiotem zainteresowania zostaną ręcznie umieszczone na zmianach na mapie ADC, aby objąć jak największy obszar guza litego. Natężenia sygnału zmierzone na obrazach uzyskanych przy różnych wartościach b S(b) zostaną numerycznie dopasowane do modelu, S(b)=S0 e-b*ADC, gdzie S0 i Sb to intensywności sygnałów przy różnych wartościach b, dla obrazowania IVIM , zależność między intensywnościami sygnałów a wartościami b można wyrazić równaniem: Sb/S0 = (1-f )．exp(-bD) + f．exp[-b(D + D＊)] gdzie f jest mikronaczyniową ułamek objętościowy reprezentujący ułamek dyfuzji związany z mikrokrążeniem, D oznacza współczynnik czystej dyfuzji, a D* to niespójne mikrokrążenie związane z perfuzją. W przypadku DKI związek między intensywnością sygnału a wartościami b można wyrazić równaniem: ln[S(b)] = ln[S(0)] - b x Dapp + 1/6b2 x Dapp2 x Kapp, gdzie S jest sygnałem intensywność (jednostki dowolne), b to wartość b (s/mm2), Dapp to pozorny współczynnik dyfuzji (10-3 mm2/s), a Kapp to pozorny współczynnik kurtozy oznaczający odchylenie od rozkładu Gaussa. Badacze wykonają również dopasowanie jednowykładnicze, stosując Kapp=0 w równaniu, co daje ADCmono. W przypadku DCE-PWI MRI zmiana stężenia środka kontrastowego w czasie, Ct(t), zostanie określona w każdym wokselu w guzie, a kinetyczny model znacznika przedziałowego zostanie zastosowany do każdego woksela przy użyciu funkcji wejścia tętniczego, Cp(t), mierzone u każdego osobnika: Ct (t)=VpCp(t) + Ktrans ∫0t Cp (t' ) exp(Ktrans(t-t') /Ve )dt' gdzie t' to czas (w minuty) jako zmienną całkującą, a Cp(t') to stężenie środka kontrastowego w osoczu krwi w funkcji czasu. W przypadku parametrów obrazowania PET, SUV i MTV docelowych zmian chorobowych będą mierzone na podstawie obrazów PET 18F-FDG z korekcją atenuacji przez narysowanie granic wystarczająco dużych, aby objąć zmiany chorobowe. Próg SUV wynoszący 2,5 zostanie użyty do wyznaczenia MTV. TLG oblicza się jako iloczyn średniego SUV-a i MTV.

Analiza statystyczna

Wykorzystując wyniki badań histologicznych lub dane kontrolne po 12 miesiącach jako standard odniesienia, różne wyniki badań obrazowych zostaną sklasyfikowane jako prawdziwie dodatnie, prawdziwie ujemne, fałszywie dodatnie lub fałszywie ujemne. Dokładność diagnostyczna komponentu MRI, komponentu PET, zintegrowanego PET/MRI, samego CT klatki piersiowej i PET/MRI plus CT klatki piersiowej zostanie obliczona i porównana z testem McNemara. Ich odpowiednia wydajność diagnostyczna zostanie określona na podstawie obszarów pod krzywą charakterystyki pracy odbiornika. Do oceny odpowiedzi na leczenie i przewidywania rokowania zostaną wykorzystane analizy regresji logistycznej w celu zidentyfikowania związku między klinicznymi i obrazowymi zmiennymi funkcjonalnymi. Wskaźniki kontroli i przeżywalności zostaną wykreślone przy użyciu metody Kaplana-Meiera. Różnice w wynikach dodatnich i ujemnych zostaną określone za pomocą testu log-rank. Wszystkie zmienne prognostyczne zidentyfikowane w analizie jednoczynnikowej zostaną umieszczone w modelu wielowymiarowym przy użyciu modelu proporcjonalnego hazardu Coxa. Do zbadania korelacji między zmiennymi zostanie wykorzystany współczynnik korelacji rang Spearmana. Wartości P < 0,05 uważa się za istotne statystycznie.