PET/MRI nella valutazione del carcinoma a cellule squamose orofaringee (PETMROPSCC)

Introduzione e scopo dello studio:

Il cancro della testa e del collo (HNC) continua a essere un problema sanitario significativo a Taiwan e il carcinoma a cellule squamose orofaringee (SCC) è il sottotipo comune. Con la preoccupazione della conservazione degli organi negli ultimi anni, la chemioradioterapia concomitante è la principale modalità di trattamento per SCC orofaringeo. Pertanto, sono necessarie accurate valutazioni anatomiche e biologiche del tumore per la pianificazione pretrattamento, il monitoraggio posttrattamento e la determinazione della prognosi. L'endoscopia con biopsia funge da principale strumento diagnostico nei pazienti con SCC orofaringeo. Mentre la tomografia computerizzata (TC) e la risonanza magnetica (MRI) sono comunemente utilizzate per valutare l'estensione del tumore dell'HNC, la RM è più preferita nell'area orofaringea in virtù della sua elevata risoluzione di contrasto, in particolare nel rilevare l'invasione perineurale. La risonanza magnetica di tutto il corpo è ora fattibile e quindi lo stato del sito distante di HNC può essere valutato nella singola sessione di esame. FDG- tomografia a emissione di positroni/TC (PET/CT) è un'altra modalità di imaging comune per valutare l'HNC.

Secondo l'esperienza dei ricercatori nei pazienti con tumore della testa e del collo, la risonanza magnetica e la PET/TC presentano vantaggi diversi l'una rispetto all'altra e possono completarsi a vicenda. Nella valutazione dello stato del tumore primario, l'elevata risoluzione spaziale e di contrasto della risonanza magnetica può delineare l'estensione del tumore dal tessuto normale circostante nella complessa regione anatomica della testa e del collo, mentre la delineazione del tessuto FDG-positivo mediante PET può aiutare a differenziare la crescita del tumore dal tessuto non canceroso circostante , in particolare nel letto irradiato. Nella valutazione dello stato linfonodale regionale, la RM è superiore alla PET/TC nel rilevare l'adenopatia metastatica necrotica retrofaringea o cistica, mentre la PET/TC eccelle nella RM nel rilevare le metastasi nei linfonodi subcentimetrici. L'uso combinato di MRI e PET può dimostrare chiaramente i modelli di diffusione linfonodale.[7]. Per quanto riguarda la valutazione dei siti distanti, la RM di tutto il corpo è migliore nel rilevare le lesioni metastatiche in organi ad alto metabolismo come cervello, fegato o milza, mentre la PET/TC è superiore nel rilevare quelle lesioni metastatiche nelle ossa curve, piatte e secondarie tumore intestinale primario come il cancro dell'esofago o del colon.

Attualmente, l'imaging RM pesato in diffusione (DWI) e l'imaging pesato per perfusione con contrasto dinamico (DCE-PWI) diventano clinicamente fattibili per valutare gli aspetti funzionali dell'HNC. Il parametro quantificato della sequenza DWI è il coefficiente di diffusione apparente (ADC) che si riferisce alla cellularità. DCE-PWI fornisce la costante di velocità di trasferimento del volume (Ktrans), lo spazio extracellulare extravascolare relativo (Ve) e il volume plasmatico vascolare relativo (Vp) nonché la costante di velocità di efflusso (Kep). Queste tecniche di risonanza magnetica funzionale possono fornire informazioni biologiche, come cellularità, angiogenesi e permeabilità. D'altra parte, la PET può fornire i suoi parametri metabolici quantificati: valore di assorbimento standardizzato (SUV) che riflette il metabolismo del glucosio, volume tumorale metabolico (MTV) che riflette il carico tumorale e glicolisi totale della lesione (TLG) che integra sia il metabolismo del glucosio che il carico tumorale . Questi parametri funzionali MRI e PET sembrano promettenti per prevedere la risposta alla chemioradioterapia e la prognosi dell'HNC. Nei nostri precedenti studi su pazienti con SCC orofaringeo o ipofaringeo, Ktrans del tumore primario era l'unico parametro di imaging associato al controllo locale, mentre i valori di ADC e Ve dei linfonodi metastatici del collo erano fattori prognostici indipendenti per il controllo del collo. Il massimo SUV dei linfonodi regionali era significativamente associato con il verificarsi di metastasi a distanza. I TLG erano significativamente associati alla sopravvivenza globale.

La PET/MRI integrata è una nuova tecnologia di imaging introdotta nella pratica clinica. La combinazione di PET e MRI in un unico scanner ibrido è promettente. I dati iniziali comunicano che PET/MRI ha funzionato favorevolmente per HNC. Ha mostrato una buona capacità diagnostica simile alla PET/TC e può servire come legittima alternativa alla PET/TC nell'iter clinico dei pazienti con HNC. I rapporti metabolici misurati PET/MRI hanno mostrato un eccellente accordo con quelli su PET/TC standard. PET/MRI che incorpora la sequenza Dixon per scopi di correzione dell'attenuazione ha prodotto valori SUV simili rispetto a PET/TC. Tuttavia, la maggior parte degli studi era limitata nel numero di casi o nessuna particolare entità tumorale è stata specificamente analizzata, il che ha in qualche modo indebolito il loro potere in termini di evidenza medicina basata. Inoltre, non è stato riportato il valore predittivo della PET/MRI nell'esito del trattamento dell'HNC. Uno studio prospettico di PET/MRI in un'ampia coorte di pazienti con origine tumorale specifica e protocollo di trattamento uniforme integrerebbe questi sforzi pionieristici per convalidare pienamente l'utilità clinica del nuovo sistema integrato.

Recentemente, nel nostro ospedale è stato installato uno scanner PET/MRI integrato (Biograph mMR, Siemens). In questo scanner, i rilevatori PET sono completamente integrati nel sistema RM da 3 Tesla con un unico gantry, consentendo l'acquisizione simultanea dei dati PET e RM. Prima del suo ampio utilizzo pratico, la sua utilità clinica dovrebbe essere definita in modo esplicito. In questo progetto di ricerca, i ricercatori indagheranno i nostri 150 pazienti con SCC orofaringeo sottoposti a chemioradioterapia con FDG-PET/MRI. Lo stesso giorno verrà eseguita anche una TC del torace senza mezzo di contrasto. Gli investigatori hanno i seguenti obiettivi:

Obiettivo 1: determinare la stadiazione/ristadiazione di tutto il corpo La risonanza magnetica e la PET/TC hanno vantaggi diversi l'una rispetto all'altra e la correlazione visiva di queste modalità di imaging separate può produrre una capacità diagnostica leggermente superiore. Tuttavia, alcune lesioni potrebbero non corrispondere bene l'una all'altra a causa della diversa data di esame e posizionamento. Pertanto, i ricercatori ritengono che il coinvolgimento del tumore dovrebbe essere reso più accurato con l'imaging PET/MRI acquisito simultaneamente, portando a una stadiazione/ristadiazione del tumore più accurata e, a sua volta, a una pianificazione del trattamento più precisa e a un migliore esito del trattamento. Tuttavia, i dati della PET/MRI integrata per la stadiazione/ristadiazione di tutto il corpo su SCC orofaringeo non sono ancora attualmente disponibili. In questo progetto prospettico, i ricercatori mirano a determinare la fattibilità e l'impatto clinico della PET/MRI integrata nella stadiazione del tumore e nella ristadiazione del SCC orofaringeo

Obiettivo 2. predire la risposta al trattamento e la prognosi I parametri funzionali MRI ei parametri FDG-PET/CT possono essere quantificati e sono stati utilizzati per predire la risposta alla chemioradioterapia nell'HNC. Tuttavia, sono stati ottenuti risultati variabili, principalmente a causa delle diverse origini del tumore, delle dimensioni del campione, delle metodologie e dei protocolli di trattamento. Un altro importante fattore di confusione è che la risonanza magnetica e la PET/TC sono state eseguite a intervalli di tempo diversi. Perché la PET/MRI integrata può fornire dati funzionali PET e RM simultanei che consentono il confronto diretto nelle regioni di interesse selezionate e quindi dovrebbero essere più accurati e più riproducibili. Tuttavia, i valori predittivi delle tecniche PET/MRI funzionali simultanee nel SCC orofaringeo non sono stati riportati fino ad ora. D'altra parte, la DWI con la tecnica del movimento incoerente intravoxel (IVIM) può quantificare sia la diffusione molecolare che la microcircolazione nella rete capillare che possono essere utili per prevedere la chemioradiosensibilità del tumore, mentre la modellazione della curtosi (adattamento biesponenziale o non gaussiano) è stata documentata per produrre un migliore adattamento della diffusione della molecola d'acqua in vivo rispetto a quello con la modellazione monoesponenziale [32]. In questo progetto di ricerca, i ricercatori hanno aggiunto sequenze MRI funzionali come parti delle procedure PET/MRI, tra cui DCE-PWI e DWI dedicato che possono produrre dati DWI monoesponenziale, IVIM e Kurtosis. Miriamo a ottenere risultati funzionali MRI e PET su sistema PET/MRI integrato nella singola sessione di imaging nella coorte di pazienti affetti da SCC orofaringeo uniformemente trattati con chemioradioterapia. I ricercatori si aspettavano che i valori predittivi dei vari parametri funzionali della PET/MRI integrata potessero essere chiariti più chiaramente.

Obiettivo 3. Determinare la necessità di una TC del torace senza mezzo di contrasto. Una delle preoccupazioni di sostituire la porzione TC di PET/TC con la risonanza magnetica è la capacità della risonanza magnetica di rappresentare e differenziare i noduli polmonari, mentre la posizione più comune per le metastasi a distanza di HNC è il polmone. Secondo il precedente studio dei ricercatori, la componente CT della PET/TC integrata può migliorare non solo la specificità ma anche la sensibilità dei dati FDG-PET. Inoltre, la TC aiuta anche a ridurre i risultati falsi positivi della PET nella malattia linfonodale mediastinica calcificata, come l'antracosi. Tuttavia, d'altra parte, gli studi precedenti dei ricercatori hanno mostrato i tassi di rilevamento delle metastasi polmonari con 3.0-T MRI utilizzando mezzo-Fourier acquisizione single-shot turbo spin-echo (HASTE), esame volumetrico interpolato dell'apnea (VIBE) e le brevi sequenze di recupero dell'inversione τ (STIR) erano simili a quelle della PET/TC. Uno studio recente ha dimostrato che la risonanza magnetica VIBE radiale a respiro libero con dati PET acquisiti simultaneamente ha un'elevata sensibilità nel rilevamento di noduli con un diametro di almeno 0,5 cm, ma ha una sensibilità limitata nel rilevamento di noduli piccoli o non avidi di FDG . Considerando i dati limitati su PET/RM nel rilevamento di lesioni polmonari maligne, i ricercatori mirano a convalidare in modo prospettico le prestazioni delle nostre sequenze di protocollo PET/MRI integrate per le lesioni polmonari aggiungendo una TC potenziata senza contrasto per il confronto.

Materiale e metodi:

In questo progetto prospettico triennale verranno arruolati un totale di 160 pazienti con SCC orofaringeo istologicamente provato sottoposti a chemioradioterapia. I criteri di esclusione includono un precedente tumore maligno della testa o del collo, un secondo tumore maligno, metastasi a distanza, controindicazioni alla risonanza magnetica (insufficienza renale, impianto cocleare, posizionamento di pacemaker cardiaco o clip ferromagnetiche aneurismatiche intracraniche) e livello di glucosio sierico > 200 mg/dl. Prima del pretrattamento, ogni paziente arruolato sarà sottoposto a PET/MRI e dettaglio esame clinico, compreso il test del papillomavirus umano. I partecipanti saranno inoltre sottoposti a TC toracica a basso dosaggio lo stesso giorno prima della PET/MRI. Nel periodo post-trattamento, la risonanza magnetica del corpo intero al basale sarà ottenuta 3 mesi dopo la chemioradioterapia. Successivamente, i pazienti saranno poi seguiti anche con TC a campo esteso alternativo e risonanza magnetica a corpo intero ogni 6 mesi. Se la recidiva del tumore è confermata o altamente sospetta, verrà eseguita anche la PET/MRI per la ri-stadiazione del tumore.

La pianificazione triennale Un adeguato numero di casi e la durata del follow-up sono essenziali per l'analisi statistica e la determinazione dell'esito del SCC orofaringeo trattato con chemioradioterapia. Gli investigatori prevedono di realizzare questo studio in 3 anni. Nel primo anno, i lavori di questo progetto nel primo anno: (1) progetteranno le categorie della banca dati; (2) impostare il flusso di lavoro e ottimizzare i protocolli di imaging; (3) determinare la capacità diagnostica del componente MRI, componente PET, PET/MRI integrato nella stadiazione del tumore; (4) determinare qualsiasi valore diagnostico aggiunto della TC senza mezzo di contrasto nella PET/MRI integrata e (5) studiare la risposta precoce al trattamento e i modelli di tumore residuo.

Nel secondo anno, i ricercatori continueranno ai lavori del primo anno e includeranno inoltre i seguenti lavori: (1) determinare l'incidenza e i predittori del fallimento del trattamento del SCC orofaringeo e (2) studiare i modelli di risposta al trattamento e recidiva precoce.

Nel terzo anno, gli investigatori continueranno a svolgere il lavoro precedente e inoltre (1) otterranno una dimensione del campione sufficiente per eseguire analisi statistiche della relazione tra i parametri di imaging e gli esiti del paziente, (2) ottenere un imaging completo sui modelli di recidiva del tumore e modifiche/complicanze post-trattamento, (3) indagare fino a che punto i parametri di imaging biologico possono influenzare l'esito e la selezione del paziente per la chemioradioterapia, (4) analizzare l'accuratezza, le insidie ​​e l'efficacia in termini di costi della sola PET/MRI e della PET/MRI con TC senza mezzo di contrasto nella valutazione nei pazienti con SCC orofaringeo.

Protocollo PET/MRI I dati PET/MRI saranno acquisiti sullo scanner PET/MRI integrato (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Germania), che acquisisce simultaneamente dati PET e RM con un magnete 3.0-T. Il protocollo di esame combinerà una scansione di tutto il corpo con un esame dedicato dell'area della testa e del collo (Tabella 1). Tutti i pazienti digiuneranno per 6 ore prima della scansione. A 50-70 minuti dopo l'iniezione di 370 MBq di FDG, il paziente verrà posizionato sul letto dello scanner PET/MRI. Dopo la sequenza del localizzatore RM pesato in T1 fast-view per l'imaging scout e la sequenza Dixon VIBE per la correzione dell'attenuazione, verrà eseguita una scansione PET di tutto il corpo in 5 posizioni del letto per coprire dalla testa alla coscia prossimale, con un tempo di acquisizione di 4 min per posizione letto. Contemporaneamente, l'acquisizione dell'immagine RM di tutto il corpo sarà eseguita per le corrispondenti 5 posizioni del letto con la sequenza HASTE assiale e la sequenza STIR coronale, nonché l'eco della colonna vertebrale T1 sagittale (TSE) e la sequenza STIR.

Successivamente, verranno eseguite contemporaneamente immagini PET e MRI regionali. La PET regionale sarà eseguita con un tempo di acquisizione di 10 min, mentre una MRI dedicata della regione testa-collo sarà acquisita nelle proiezioni assiale e coronale con sequenza TSE pesata in T1 e sequenza TSE pesata in T2 con saturazione del grasso. La DWI assiale sarà eseguita utilizzando una tecnica spin-echo eco-planare single shot con schema di pulsazione del gradiente di diffusione Stejskal-Tanner modificato. Verranno utilizzati un totale di 10 valori b per la ricostruzione dell'IVIM e dell'imaging della curtosi, che sono: 0, 20, 40, 80, 100, 200, 400, 800, 1200, 1500 sec/mm2.

Il DCE-PWI nella regione della testa e del collo sarà acquisito utilizzando una sequenza 3D T1-pesata di echi a gradiente rovinati. Una lastra di saturazione spaziale verrà impiantata al di sotto della regione acquisita per minimizzare l'effetto di afflusso dalle arterie carotidi. Prima della somministrazione del mezzo di contrasto, i valori basali del tempo di rilassamento longitudinale (T10) saranno calcolati dall'immagine acquisita con diversi flip angle (4°, 8°, 15° e 25°). Successivamente, le serie dinamiche saranno acquisite utilizzando la stessa sequenza con un flip angle di 15°, dopo somministrazione endovenosa di mezzo di contrasto paramagnetico a 3 ml/s. Successivamente, sarà ottenuta una risonanza magnetica regionale dedicata con sequenza TSE pesata in T1 con saturazione del grasso nelle proiezioni assiale e coronale. Infine, verrà eseguito il VIBE assiale di tutto il corpo con saturazione del grasso. Il tempo di acquisizione totale è di circa 42 minuti e il tempo medio in camera per PET/RM sarà di circa 60 minuti.

TC a basso dosaggio senza potenziamento La TC a spirale a basso dosaggio senza potenziamento del mezzo di contrasto verrà eseguita prima della PET/MRI nello stesso giorno dell'esame. I parametri di acquisizione includono tensione di picco di 120 kVp, mAs di 50, collimazione di 64x0,5 mm e intervallo di ricostruzione di 3 mm.

Analisi dei dati e determinazione dell'esito I lettori sono consapevoli del fatto che i pazienti hanno SCC orofaringeo e saranno all'oscuro dei risultati di altri studi e dei dati PET/RM. Le immagini PET, MRI e TC polmonare verranno prima interpretate in modo indipendente. Tutte le immagini verranno quindi riviste insieme e confrontate. Verrà registrata una lista di controllo delle varie distribuzioni di estensione del tumore, diffusione linfonodale e metastasi a distanza. I risultati clinici e di imaging saranno discussi congiuntamente dal team di ricerca Head-and-Neck. La biopsia endoscopica, l'aspirazione con ago sottile guidata da ultrasuoni o la biopsia guidata da TC verranno eseguite in tutte le lesioni sospette di malignità, se possibile. Se la biopsia della lesione di interesse non è fattibile, o produce un risultato negativo, sarà perseguito uno stretto follow-up clinico e di imaging. Tutti i pazienti saranno seguiti per almeno 12 mesi.

I dati di imaging clinico e funzionale saranno raccolti e analizzati per prevedere la risposta al trattamento e la prognosi. Per la risonanza magnetica di diffusione, le regioni di interesse verranno posizionate manualmente sulle lesioni sulla mappa ADC per comprendere la maggior parte possibile dell'area del tumore solido. Le intensità del segnale misurate sulle immagini acquisite a diversi valori b S(b) saranno adattate numericamente al modello, S(b)=S0 e-b*ADC, dove S0 e Sb sono intensità del segnale a diversi valori b, per l'imaging IVIM , la relazione tra le intensità del segnale e i valori di b può essere espressa dall'equazione: Sb/S0 = (1-f )．exp(-bD) + f．exp[-b( D + D＊)] dove f è un microvascolare frazione di volume che rappresenta la frazione della diffusione legata alla microcircolazione, D rappresenta il coefficiente di diffusione puro e D* è la microcircolazione incoerente correlata alla perfusione. Per il DKI, la relazione tra intensità del segnale e valori b può essere espressa dall'equazione: ln[S(b)] = ln[S(0)] - b x Dapp + 1/6b2 x Dapp2 x Kapp dove S è il segnale intensità (unità arbitrarie), b è il valore b (s/mm2), Dapp è il coefficiente di diffusione apparente (10-3 mm2/s) e Kapp è il coefficiente di curtosi apparente che denota la deviazione da una distribuzione gaussiana. Gli investigatori eseguiranno anche l'adattamento monoesponenziale utilizzando Kapp=0 nell'equazione, ottenendo ADCmono. Per la risonanza magnetica DCE-PWI, la variazione della concentrazione dell'agente di contrasto nel tempo, Ct (t), sarà determinata in ciascun voxel nel tumore e il modello cinetico del tracciante compartimentale verrà applicato a ciascun voxel utilizzando una funzione di input arterioso, Cp(t), misurato in ogni individuo: Ct (t)=VpCp(t) + Ktrans ∫0t Cp (t' ) exp(Ktrans(t-t') /Ve )dt' dove t' è il tempo (in minuti) come variabile di integrazione e Cp(t') è la concentrazione di mezzo di contrasto nel plasma sanguigno in funzione del tempo. Per i parametri di imaging PET, SUV e MTV delle lesioni bersaglio saranno misurati da immagini PET 18F-FDG corrette per l'attenuazione disegnando i confini abbastanza grandi da includere le lesioni. Una soglia SUV di 2,5 verrà utilizzata per delineare l'MTV. Il TLG è calcolato come il prodotto del SUV medio e dell'MTV.

Analisi statistica

Utilizzando i risultati istologici oi dati di follow-up a 12 mesi come standard di riferimento, vari risultati di imaging saranno classificati come veri positivi, veri negativi, falsi positivi o falsi negativi. Le accuratezze diagnostiche del componente MRI, componente PET, PET/MRI integrato, sola TC del torace e PET/MRI più TC del torace saranno calcolate e confrontate con il test di McNemar. Le loro rispettive prestazioni diagnostiche saranno determinate con le aree sotto la curva caratteristica operativa del ricevitore. Per la valutazione della risposta al trattamento e la previsione della prognosi, verranno utilizzate analisi di regressione logistica per identificare la relazione tra variabili funzionali cliniche e di imaging. I tassi di controllo e sopravvivenza saranno tracciati utilizzando il metodo Kaplan-Meier. Le differenze nei risultati positivi e negativi saranno determinate dal log-rank test. Tutte le variabili prognostiche identificate dall'analisi univariata saranno inserite nel modello multivariato utilizzando il modello dei rischi proporzionali di Cox. Il coefficiente di correlazione per ranghi di Spearman sarà utilizzato per indagare le correlazioni tra le variabili. I valori P <0,05 sono considerati statisticamente significativi.