PET/MRI na Avaliação do Carcinoma Espinocelular de Orofaringe (PETMROPSCC)

Introdução e objetivo do estudo:

O câncer de cabeça e pescoço (CCP) continua a ser um problema de saúde significativo em Taiwan e o carcinoma de células escamosas (CEC) orofaríngeo é o subtipo comum. Com a preocupação de preservação de órgãos nos últimos anos, a quimiorradiação concomitante é a principal modalidade de tratamento para CEC de orofaringe. Portanto, avaliações anatômicas e biológicas precisas do tumor são necessárias para o planejamento pré-tratamento, monitoramento pós-tratamento e determinação do prognóstico. A endoscopia com biópsia é a principal ferramenta diagnóstica em pacientes com CEC de orofaringe. Enquanto a tomografia computadorizada (TC) e a ressonância magnética (MRI) são comumente usadas para avaliar a extensão do tumor de HNC, a MRI é mais preferida na área orofaríngea em virtude de sua alta resolução de contraste, particularmente na detecção de invasão perineural. A ressonância magnética de corpo inteiro agora é viável e, portanto, o status do local distante do HNC pode ser avaliado em uma única sessão de exame. FDG-tomografia por emissão de pósitrons/TC (PET/CT) é outra modalidade de imagem comum para avaliar o CCP.

De acordo com a experiência dos pesquisadores em pacientes com câncer de cabeça e pescoço, a RM e a PET/TC apresentam vantagens diferentes e podem se complementar. Ao avaliar o status do tumor primário, a alta resolução espacial e de contraste da ressonância magnética pode delinear a extensão do tumor do tecido normal circundante na região anatômica complexa da cabeça e pescoço, enquanto o delineamento do tecido FDG-positivo por PET pode ajudar a diferenciar o crescimento do tumor do tecido não canceroso circundante , particularmente em leito irradiado. Ao avaliar o status nodal regional, a RM é superior à PET/CT na detecção de adenopatia metastática retrofaríngea ou necrótica cística, enquanto a PET/CT supera a RM na detecção de metástases em linfonodos subcentimétricos. O uso combinado de ressonância magnética e PET pode demonstrar claramente os padrões de disseminação nodal.[7]. No que diz respeito à avaliação dos locais distantes, a RM de corpo inteiro é melhor na detecção de lesões metastáticas em órgãos metabólicos elevados, como cérebro, fígado ou baço, enquanto a PET/CT é superior na detecção dessas lesões metastáticas nos ossos curvos, planos e segundo tumor intestinal primário, como câncer de esôfago ou câncer de cólon.

Atualmente, a imagem por RM ponderada em difusão (DWI) e a imagem ponderada por perfusão com contraste dinâmico (DCE-PWI) tornam-se clinicamente viáveis ​​para avaliar os aspectos funcionais do HNC. O parâmetro quantificado da sequência DWI é o coeficiente de difusão aparente (ADC) que se relaciona com a celularidade. DCE-PWI fornece a constante de taxa de transferência de volume (Ktrans), espaço extracelular extravascular relativo (Ve) e volume plasmático vascular relativo (Vp), bem como a constante de taxa de efluxo (Kep). Essas técnicas de ressonância magnética funcional podem fornecer informações biológicas, como celularidade, angiogênese e permeabilidade. Por outro lado, PET pode fornecer seus parâmetros metabólicos quantificados: valor de captação padronizado (SUV) que reflete o metabolismo da glicose, volume metabólico do tumor (MTV) que reflete a carga tumoral e glicólise total da lesão (TLG) que integra o metabolismo da glicose e a carga tumoral . Esses parâmetros funcionais de ressonância magnética e PET parecem promissores para prever a resposta à quimiorradiação e o prognóstico do HNC. Em nossos estudos anteriores de pacientes com CEC de orofaringe ou hipofaringe, o Ktrans do tumor primário foi o único parâmetro de imagem associado ao controle local, enquanto os valores de ADC e Ve dos linfonodos metastáticos do pescoço foram fatores prognósticos independentes para o controle do pescoço. O SUV máximo dos linfonodos regionais foi significativamente associado à ocorrência de metástase à distância. TLG foram significativamente associados com a sobrevida global.

O PET/MRI integrado é uma nova tecnologia de imagem introduzida na prática clínica. A combinação de PET e MRI em um único scanner híbrido é promissora. Os dados iniciais indicam que PET/MRI teve um desempenho favorável para HNC. Mostrou boa capacidade diagnóstica semelhante à PET/CT e pode servir como uma alternativa legítima à PET/CT na avaliação clínica de pacientes com CCP. As taxas metabólicas medidas PET/MRI mostraram excelente concordância com as do padrão PET/CT. PET/MRI incorporando a sequência de Dixon para fins de correção de atenuação produziu valores de SUV semelhantes quando comparados a PET/CT. No entanto, a maioria dos estudos foi limitada em número de casos ou nenhuma entidade tumoral específica foi analisada especificamente, o que enfraqueceu um pouco seu poder em termos de evidência medicina baseada em Além disso, o valor preditivo de PET/MRI no resultado do tratamento de HNC não foi relatado. Um estudo prospectivo de PET/MRI em uma grande coorte de pacientes com origem tumoral específica e protocolo de tratamento uniforme complementaria esses esforços pioneiros para validar totalmente a utilidade clínica do novo sistema integrado.

Recentemente, um scanner PET/MRI integrado (Biograph mMR, Siemens) foi instalado em nosso hospital. Neste scanner, os detectores PET são totalmente integrados ao sistema 3 Tesla MR com um único pórtico, permitindo a aquisição simultânea de dados PET e MR. Antes de seu amplo uso prático, sua utilidade clínica deve ser explicitamente definida. Neste projeto de pesquisa, os pesquisadores investigarão nossos 150 pacientes com CEC de orofaringe submetidos a quimiorradiação com FDG-PET/MRI. A TC de tórax sem contraste também será realizada no mesmo dia. Os investigadores têm os seguintes objetivos:

Objetivo 1: determinar o estadiamento/reestadiamento de corpo inteiro A RM e PET/TC têm vantagens diferentes uma sobre a outra, e a correlação visual dessas modalidades de imagem separadas pode gerar uma capacidade diagnóstica ligeiramente maior. No entanto, algumas lesões podem não corresponder bem umas às outras devido à data de exame e posicionamento diferentes. Portanto, os investigadores acreditam que o envolvimento do tumor deve ser feito com mais precisão com imagens PET/MRI adquiridas simultaneamente, levando a um estadiamento/reestadiamento mais preciso do tumor e, por sua vez, a um planejamento de tratamento mais preciso e a um melhor resultado do tratamento. No entanto, os dados de PET/MRI integrados para estadiamento/reestadiamento de corpo inteiro em CCE orofaríngeo ainda não estão disponíveis atualmente. Neste projeto prospectivo, os pesquisadores pretendem determinar a viabilidade e o impacto clínico do PET/MRI integrado no estadiamento tumoral e reestadiamento do CCE orofaríngeo

Objetivo 2. Predizer a resposta ao tratamento e o prognóstico Parâmetros de ressonância magnética funcional e parâmetros de FDG-PET/TC podem ser quantificados e têm sido usados ​​para prever a resposta à quimiorradiação em HNC. No entanto, resultados variáveis ​​foram obtidos, principalmente devido a diferentes origens tumorais, tamanhos de amostras, metodologias e protocolos de tratamento. Outro importante fator de confusão é que a ressonância magnética e a PET/TC foram feitas em intervalos de tempo diferentes. Porque o PET/MRI integrado pode fornecer dados funcionais simultâneos de PET e RM que permitem a comparação direta nas regiões de interesse selecionadas e, portanto, devem ser mais precisos e reprodutíveis. No entanto, os valores preditivos das técnicas simultâneas de PET/RM funcionais no CEC de orofaringe não foram relatados até o momento. Por outro lado, DWI com técnica de movimento incoerente intravoxel (IVIM ) pode quantificar tanto a difusão molecular quanto a microcirculação na rede capilar, o que pode ser útil para prever a quimiorradiossensibilidade do tumor, enquanto DWI com modelagem de curtose (ajuste biexponencial ou não gaussiano) foi documentada para produzir um melhor ajuste da difusão da molécula de água in vivo do que com modelagem monoexponencial [32]. Neste projeto de pesquisa, os investigadores adicionaram sequências funcionais de ressonância magnética como partes dos procedimentos de PET/RM, incluindo DCE-PWI, bem como DWI dedicado que pode produzir dados monoexponenciais de DWI, IVIM e Kurtosis. Nosso objetivo é obter resultados funcionais de RM e PET no sistema PET/MRI integrado em uma única sessão de imagem na coorte de pacientes com CEC de orofaringe tratados uniformemente com quimiorradiação. Os investigadores esperavam que os valores preditivos dos vários parâmetros funcionais de PET/MRI integrados pudessem ser mais claramente elucidados.

Objetivo 3. determinar a necessidade de TC de tórax sem contraste. Uma das preocupações de substituir a porção de TC de PET/CT por RM é a capacidade da RM de representar e diferenciar nódulos pulmonares, enquanto o local mais comum para metástases distantes de HNC é o pulmão. De acordo com o estudo anterior dos investigadores, o componente CT do PET/CT integrado pode melhorar não apenas a especificidade, mas também a sensibilidade dos dados FDG-PET. Além disso, a TC também ajuda a diminuir os achados falso-positivos do PET na doença nodal mediastinal calcificada, como a antracose. No entanto, por outro lado, os estudos anteriores dos investigadores mostraram as taxas de detecção de metástases pulmonares com ressonância magnética de 3,0 T usando aquisição de meio Fourier single-shot turbo spin-echo (HASTE), exame de apneia volumétrica interpolada (VIBE) e as sequências curtas de recuperação de inversão τ (STIR) foram semelhantes às de PET/CT. Um estudo recente mostrou que a RM de respiração livre radial VIBE com dados PET adquiridos simultaneamente tem alta sensibilidade na detecção de nódulos com diâmetro de pelo menos 0,5 cm, mas tem sensibilidade limitada na detecção de nódulos pequenos ou não ávidos por FDG . Considerando os dados limitados de PET/RM na detecção de lesões malignas pulmonares, os investigadores pretendem validar prospectivamente o desempenho de nossas sequências de protocolo PET/MRI integradas para lesões pulmonares adicionando TC sem contraste para comparação.

Material e métodos:

Neste projeto prospectivo de três anos, um total de 160 pacientes com CEC de orofaringe comprovado histologicamente submetidos à quimiorradiação serão incluídos. Os critérios de exclusão incluem tumor maligno anterior de cabeça ou pescoço, um segundo tumor maligno, metástase à distância, contraindicações para RM (insuficiência renal, implante coclear, colocação de marca-passo cardíaco ou clipes ferromagnéticos aneurismáticos intracranianos) e nível sérico de glicose > 200 mg/dl. Antes do pré-tratamento, cada paciente inscrito será submetido a PET/MRI e exame clínico detalhado, incluindo teste de papilomavírus humano. Os participantes também serão submetidos a TC de tórax de baixa dosagem no mesmo dia antes do PET/MRI. No período pós-tratamento, a linha de base de ressonância magnética de corpo inteiro será obtida 3 meses após a quimiorradiação. A partir daí, os pacientes serão acompanhados também com TC de campo estendido alternativa e RM de corpo inteiro a cada 6 meses. Se a recorrência do tumor for confirmada ou altamente suspeita, PET/MRI também será realizada para reestadiamento do tumor.

O planejamento de três anos O número adequado de casos e a duração do seguimento são essenciais para a análise estatística e determinação do resultado do CCE de orofaringe tratado com quimiorradiação. Os investigadores planejam realizar este estudo em 3 anos. No primeiro ano, os trabalhos deste projeto no primeiro ano irão: (1) desenhar as categorias do banco de dados; (2) configurar o fluxo de trabalho e otimizar os protocolos de imagem; (3) determinar a capacidade diagnóstica do componente MRI, componente PET, PET/MRI integrado no estadiamento do tumor; (4) determinar qualquer valor diagnóstico agregado da TC sem contraste em PET/MRI integrada e (5) estudar a resposta precoce ao tratamento e os padrões de tumor residual.

No segundo ano, os investigadores continuarão com os trabalhos do primeiro ano e incluirão ainda os seguintes trabalhos: (1) determinar a incidência e os preditores de falha do tratamento do SCC orofaríngeo e (2) estudar os padrões de resposta ao tratamento e recorrência precoce.

No terceiro ano, os investigadores continuarão a fazer o trabalho anterior e também (1) obterão tamanho de amostra suficiente para realizar análises estatísticas da relação entre os parâmetros de imagem e os resultados do paciente, (2) obterão imagens abrangentes sobre os padrões de recorrência do tumor e alterações/complicações pós-tratamento, (3) investigar até que ponto os parâmetros de imagem biológica podem afetar o resultado e a seleção do paciente para quimiorradiação, (4) analisar a precisão, armadilhas e custo-efetividade do PET/MRI sozinho e PET/MRI com TC sem contraste na avaliação em pacientes com CEC de orofaringe.

Protocolo PET/MRI Os dados de PET/MRI serão adquiridos no scanner PET/MRI integrado (Biograph mMR, Siemens Healthcare, Erlangen, Alemanha), que adquire dados simultâneos de PET e RM com um ímã de 3,0 T. O protocolo de exame combinará uma varredura de corpo inteiro com um exame específico da área de cabeça e pescoço (Tabela 1). Todos os pacientes ficarão em jejum por 6 horas antes do exame. 50-70 min após a injeção de 370 MBq de FDG, o paciente será colocado na cama do scanner PET/MRI. Após a sequência do localizador de RM ponderada em T1 de visualização rápida para imagens scout e a sequência Dixon VIBE para correção de atenuação, uma varredura de PET de corpo inteiro será realizada em 5 posições de cama para cobrir da cabeça à coxa proximal, com um tempo de aquisição de 4 min por posição de cama. Simultaneamente, a aquisição de imagem de RM de corpo inteiro será realizada para as 5 posições correspondentes da cama com a sequência HASTE axial e a sequência STIR coronal, bem como a sequência Turbo Spine Echo (TSE) e STIR ponderada em T1 sagital.

Posteriormente, imagens regionais de PET e RM serão realizadas simultaneamente. PET regional será realizada com tempo de aquisição de 10 min, enquanto uma RM dedicada da região de cabeça e pescoço será adquirida nas projeções axial e coronal com sequência TSE ponderada em T1 e sequência TSE ponderada em T2 com saturação de gordura. O DWI axial será realizado usando uma técnica spin-echo echo-planar de tiro único com esquema de pulsação gradiente de difusão Stejskal-Tanner modificado. Um total de 10 valores b será usado para a reconstrução da IVIM e imagens de curtose, que são: 0, 20, 40, 80, 100, 200, 400, 800, 1200, 1500 seg/mm2.

O DCE-PWI na região da cabeça e pescoço será adquirido usando uma sequência gradiente-eco estragada ponderada em T1 3D. Uma placa de saturação espacial será implantada inferiormente à região adquirida para minimizar o efeito de influxo das artérias carótidas. Antes da administração do agente de contraste, os valores basais do tempo de relaxamento longitudinal (T10) serão calculados a partir da imagem adquirida com diferentes ângulos de inclinação (4°, 8°, 15° e 25°). A seguir, a série dinâmica será adquirida usando a mesma sequência com ângulo de inclinação de 15°, após administração intravenosa de contraste paramagnético a 3 ml/s. A seguir, será obtida RM regional dedicada com sequência TSE ponderada em T1 com saturação de gordura nas projeções axial e coronal. Por fim, será realizada VIBE axial de corpo inteiro com saturação de gordura. O tempo total de aquisição é de cerca de 42 minutos, e o tempo médio na sala para PET/RM será de aproximadamente 60 minutos.

TC de baixa dose sem contraste A TC espiral de baixa dose sem contraste será realizada antes da PET/RM no mesmo dia do exame. Os parâmetros de aquisição incluem tensão de pico de 120 kVp, mAs de 50, colimação de 64x0,5 mm e intervalo de reconstrução de 3 mm.

Análise de dados e determinação do resultado Os leitores estão cientes de que os pacientes têm SCC orofaríngeo e não terão acesso aos resultados de outros estudos e aos dados de PET/RM. As imagens de PET, RM e TC pulmonar serão primeiro interpretadas de forma independente. Todas as imagens serão então revisadas juntas e comparadas. Uma lista de verificação de várias distribuições de extensão do tumor, disseminação nodal e metástase distante será registrada. Os achados clínicos e de imagem serão discutidos em conjunto pela equipe de pesquisa de Cabeça e Pescoço. Biópsia endoscópica, aspiração com agulha fina guiada por ultrassonografia ou biópsia guiada por TC serão realizadas em qualquer lesão suspeita de malignidade, se possível. Se a biópsia da lesão de interesse não for viável, ou produzir um resultado negativo, será feito um acompanhamento clínico e de imagem rigoroso. Todos os pacientes serão acompanhados por pelo menos 12 meses.

Os dados de imagem clínica e funcional serão coletados e analisados ​​para prever a resposta ao tratamento e o prognóstico. Para a ressonância magnética de difusão, as regiões de interesse serão colocadas manualmente nas lesões no mapa ADC para abranger o máximo possível da área do tumor sólido. As intensidades de sinal medidas nas imagens adquiridas em diferentes valores b S(b) serão ajustadas numericamente contra o modelo, S(b)=S0 e-b*ADC, onde S0 e Sb são intensidades de sinal em diferentes valores b, Para imagens IVIM , a relação entre intensidades de sinal e valores de b pode ser expressa pela equação: Sb/S0 = (1-f )．exp(-bD) + f．exp[-b( D + D＊)] onde f é um microvascular fração de volume representando a fração da difusão ligada à microcirculação, D representa o coeficiente de difusão puro e D* é a microcirculação incoerente relacionada à perfusão. Para o DKI, a relação entre intensidades de sinal e valores b pode ser expressa pela equação: ln[S(b)] = ln[S(0)] - b x Dapp + 1/6b2 x Dapp2 x Kapp onde S é o sinal intensidade (unidades arbitrárias), b é o valor b (s/mm2), Dapp é o coeficiente de difusão aparente (10-3 mm2/s) e Kapp é o coeficiente de curtose aparente que denota o desvio de uma distribuição gaussiana. Os investigadores também realizarão ajuste monoexponencial usando Kapp=0 na equação, resultando em ADCmono. Para a ressonância magnética DCE-PWI, a alteração na concentração do agente de contraste ao longo do tempo, Ct(t), será determinada em cada voxel no tumor, e o modelo cinético do traçador compartimental será aplicado a cada voxel usando uma função de entrada arterial, Cp(t), medido em cada indivíduo: Ct (t)=VpCp(t) + Ktrans ∫0t Cp (t' ) exp(Ktrans(t-t') /Ve )dt' onde t' é o tempo (em minutos) como variável de integração e Cp(t') é a concentração do agente de contraste no plasma sanguíneo em função do tempo. Para parâmetros de imagem PET, SUV e MTV das lesões-alvo serão medidos a partir de imagens PET 18F-FDG corrigidas por atenuação desenhando os limites desenhados grandes o suficiente para incluir as lesões. Um limite de SUV de 2,5 será usado para delinear a MTV. O TLG é calculado como o produto do SUV médio e do MTV.

Análise estatística

Usando achados histológicos ou dados de acompanhamento em 12 meses como padrão de referência, vários resultados de imagem serão classificados como verdadeiro-positivo, verdadeiro-negativo, falso-positivo ou falso-negativo. As acurácias diagnósticas do componente MRI, componente PET, PET/MRI integrado, TC de tórax isoladamente e PET/MRI mais TC de tórax serão calculadas e comparadas com o teste de McNemar. Seus respectivos desempenhos diagnósticos serão determinados com as áreas sob a curva característica de operação do receptor. Para avaliação da resposta ao tratamento e predição do prognóstico, análises de regressão logística serão utilizadas para identificar a relação entre as variáveis ​​funcionais clínicas e de imagem. As taxas de controle e sobrevivência serão plotadas usando o método de Kaplan-Meier. As diferenças nos resultados positivos e negativos serão determinadas pelo teste de log-rank. Todas as variáveis ​​prognósticas identificadas pela análise univariada serão colocadas no modelo multivariado usando o modelo de riscos proporcionais de Cox. O coeficiente de correlação de postos de Spearman será utilizado para investigar as correlações entre as variáveis. Valores de p < 0,05 são considerados estatisticamente significativos.