Met leucine verrijkt essentieel aminozuurmengsel om spierverlies bij cirrose om te keren

Verlies van skeletspiermassa of sarcopenie is de meest voorkomende en mogelijk omkeerbare complicatie bij cirrose die de morbiditeit en mortaliteit voor, tijdens en na levertransplantatie verhoogt. Er bestaan ​​geen bewezen behandelingen voor de preventie of omkering van sarcopenie bij cirrose, voornamelijk omdat de mechanismen die hiervoor verantwoordelijk zijn, onbekend zijn. Op basis van overtuigende voorlopige studies en die van de co-onderzoeker, veronderstellen de onderzoekers dat het mechanisme van verminderde skeletspiermassa bij cirrose te wijten is aan een door myostatine gemedieerde gestoorde mTOR-signalering (mechanistic target of rapamycin), resulterend in verminderde eiwitsynthese en verhoogde autofagie. Onderzoekers veronderstellen verder dat leucine, een directe stimulans van mTOR, de verstoorde mTOR-fosforylering in de skeletspier van cirrose zal omkeren. De resulterende toename van eiwitsynthese verminderde autofagie zal resulteren in een toename van de skeletspiermassa. Onderzoekers zullen deze hypothesen testen door de respons op acute en langdurige (3 maanden) toediening van met leucine verrijkt essentieel aminozuur (EAA/LEU) te kwantificeren in vergelijking met een isonitrogeen isocalorisch niet-essentieel gebalanceerd aminozuurmengsel (stimuleert de eiwitsynthese niet) in cirrotische patiënten. Fractionele eiwitsynthesesnelheid (FSR) in skeletspier, reacties van de moleculaire regulerende routes van skeletspiereiwitsynthese en autofagieflux zullen worden gekwantificeerd in de acute en langetermijnprotocollen. Tracer-onderzoeken met L-[D5]-fenylalanine (Phe) als een geprimed constant infuus (prime 2 µmol.kg-1.hr-1; constant 0,05 µmol.kg-1.uur-1) met en L [ring-D2]-tyrosine, plethysmografie van de onderarm en sequentiële skeletspierbiopten (in totaal 3 per proefpersoon) zullen worden gebruikt om deze resultaten te kwantificeren. Antropometrische, klinische en lichaamssamenstellingsmetingen zullen aanvullende uitkomstmaten zijn voor de langetermijninterventie. Expressie van regulatoire signaaleiwitten, myostatine, IGF-1 (insulineachtige groeifactor), fosfo-Akt, fosfo-AMPK (geactiveerd eiwitkinase), fosfo-mTOR en fosfo-p70s6k zullen worden gekwantificeerd door Western immunoblots. Autofagieflux zal worden gemeten door de expressie van de autofagosoomeiwitten te kwantificeren.