Daratumumab en donorlymfocyteninfusie bij de behandeling van deelnemers met recidiverende acute myeloïde leukemie na stamceltransplantatie
Fase I/II klinische studie van Daratumumab en donorlymfocytinfusie bij patiënten met recidiverende acute myeloïde leukemie Post-allogene hematopoëtische stamceltransplantatie
Studie Overzicht
Toestand
Conditie
Interventie / Behandeling
Gedetailleerde beschrijving
PRIMAIRE DOELEN:
I. Evaluatie van de veiligheid en verdraagbaarheid van daratumumab en toenemende doses donorlymfocyteninfusies (DLI) bij posthematopoëtische celtransplantatiepatiënten (HCT) met recidiverende acute myeloïde leukemie (AML) en myelodysplastisch syndroom (MDS) getransformeerd naar AML (fase I) .
II. Om het algehele responspercentage op daratumumab en DLI te evalueren bij patiënten met post-HCT recidiverende AML en MDS (fase II).
SECUNDAIRE DOELSTELLINGEN:
I. Om de algehele responspercentages te beoordelen bij patiënten die positief zijn voor minimale residuele ziekte (MRD) en bij patiënten met een openlijke morfologische terugval.
II. MRD-omrekeningspercentages beoordelen van MRD-positief naar MRD-negatief. III. Om de 6 maanden durende totale respons (OS) na recidief te bepalen van patiënten met recidiverende AML en MDS na allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) die worden behandeld met daratumumab.
IV. Om de percentages van graft-versus-host-ziekte (GVHD) (zowel graad II-IV als III-IV) en auto-immuunbijwerkingen van daratumumab te bepalen.
V. Om de 6-maanden progressievrije overleving (PFS) na recidief te bepalen van patiënten met recidiverende AML en MDS na allo-HSCT die worden behandeld met daratumumab.
VERKENNENDE DOELSTELLINGEN:
I. Om CD38-expressieniveaus in myeloïde blasten en interferon-gamma (IFN-y)-niveaus in plasma te vergelijken op het moment van recidief vóór het starten met daratumumab en bij progressie of recidief na daratumumab.
II. Om het aantal T-cellen in het perifere bloed en subsets (CD3, CD4, CD8, (CD38-expressie op regulatoire T-cellen [T-regs], CD4 en CD8), Tregs, B-regulerende cellen, natural killer (NK)-celaantallen en subsets van T-cellen in het beenmerg op het moment van recidief vóór het starten met daratumumab, op het moment van gedeeltelijke/volledige respons op daratumumab en op het moment van progressie of recidief na daratumumab.
III. Om te evalueren of daratumumab (i) directe antileukemie-effecten (ii) antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit (ADCC) en antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) en (III) immuunmodulatie van het autologe immuunsysteem (NK-cellen, T-cellen, T-regs, B-regulerende cellen [B-regs] en van myeloïde afgeleide suppressorcellen [MDSCS]) in AML.
IV. Evalueren van het effect van daratumumab op de inhoud en klaring van exosomen, samen met andere oplosbare factoren bij AML.
V. Om serum interferon (IFN) niveaus pre-daratumumab, tijdens en post-daratumumab te evalueren.
VI. Om te evalueren of broedermoord voorkomt bij patiënten die worden behandeld met daratumumab.
OVERZICHT: Dit is een fase I-studie met dosisescalatie van donorlymfocytinfusies, gevolgd door een fase II-studie.
Deelnemers krijgen intraveneus daratumumab eenmaal per week gedurende 8 weken en infusie van donorlymfocyten in week 3 of 4 bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit. Deelnemers die aan het einde van 8 weken een complete respons (CR) blijken te hebben, kunnen daratumumab IV eenmaal per 2 weken gedurende 8 weken krijgen, en daarna eenmaal per maand gedurende 6 maanden bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
Na voltooiing van de studiebehandeling worden de deelnemers gedurende 1 jaar gevolgd.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
Ohio
-
Columbus, Ohio, Verenigde Staten, 43210
- Ohio State University Comprehensive Cancer Center
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
- AML-terugval na Allo-HSCT (morfologische terugval of MRD-positief geverifieerd door flowcytometrie, cytogenetica en moleculaire mutaties)
- Recidiverende/refractaire AML mag geen kandidaat zijn voor beschikbare therapieën waarvan bekend is dat ze effectief zijn voor de behandeling van hun AML.
- MDS getransformeerd naar AML na Allo-HCT
- Patiënten die een 10/10 HLA-gematchte allogene HCT ontvingen van donoren van broers of zussen of niet-verwante donoren of ten minste een 5/10 haplo-identieke transplantatie.
Er moet implantatie hebben plaatsgevonden zoals gedefinieerd door het aantal bloedplaatjes (PLT) > 20.000/µL en ANC
- 0,5
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus < 3
- Creatinineklaring > 40 ml/min (berekend of gemeten)
- Aspartaataminotransferase (AST) < 3 x bovengrens van normaal (ULN), alanineaminotransferase (ALAT) < 3 x ULN
- Totaal bilirubine < 1,5 x ULN
- Minstens 2 weken van calcineurineremmers af
- Dosis prednison ≤ 20 mg/dag
- Patiënten met proliferatieve ziekte kunnen cytotoxisch worden gereduceerd met cytotoxische chemotherapie naar goeddunken van de onderzoeker, maar er moet ten minste 14 dagen zitten tussen de start van de cytoreductieve therapie en de start van daratumumab
- Aantal explosies ˂20K/dag (gebruik van hydrea is toegestaan)
Uitsluitingscriteria:
- Geen aantoonbaar bewijs van donorchimerisme (˂ 55% donor CD3- of CD33-chimerisme)
- Patiënten met een moleculaire mutatie zonder chromosomale afwijkingen of afnemende chimerismen (MRD-status moet worden geverifieerd door middel van oppervlaktemarker en mutatieanalyses)
- Actieve graft-versus-hostziekte (GvHD) graad II-IV; eerdere acute GVHD had kunnen optreden, maar was verdwenen op het moment dat daratumumab werd gestart
- Uitgebreide chronische GvHD die voortdurende immunosuppressie met calcineurineremmers vereist
- Patiënten met FLT3+ AML of blastaire crisis CML die nog geen TKI-therapie na transplantatie hebben gekregen
- Actieve ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS) testiculaire ziekte
UITZONDERING: Proefpersonen met serologische bevindingen die wijzen op HBV-vaccinatie (anti-HBs-positiviteit als enige serologische marker) EN een bekende voorgeschiedenis van eerdere HBV-vaccinatie, hoeven niet door PCR op HBV-DNA te worden getest; seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie).
- Patiënten mogen in de afgelopen 2 jaar geen matige of ernstige aanhoudende astma hebben en mogen op dit moment geen ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook hebben.
- Geschiedenis van graad IV anafylactische reactie op therapie met monoklonale antilichamen
- Actieve auto-immuunziekte voorafgaand aan transplantatie
- Gelijktijdig gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: NVT
- Interventioneel model: Opdracht voor een enkele groep
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Behandeling (DLI, daratumumab)
Deelnemers krijgen intraveneus daratumumab eenmaal per week gedurende 8 weken en infusie van donorlymfocyten in week 3 of 4 bij afwezigheid van ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit.
|
Correlatieve studies
IV gegeven
Andere namen:
Gegeven via infuus
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Tijdsspanne |
|---|---|
|
Veiligheid en haalbaarheid gedefinieerd als de oprichting van het juiste dosisniveau van donor lymfocyteninfusie wanneer gegeven met een vaste dosis daratumumab
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tarieven van volledige remissie
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Kaplan-Meier schattingen van overleving en terugval zullen worden gemaakt.
Reactie wordt gemeten met behulp van standaardcriteria.
Voor vergelijkingen voor/na de behandeling in het correlatieve deel van het onderzoek zal een gepaarde t-test worden toegepast.
Tweezijdige P-waarden <0,05 zullen in alle analyses statistisch significant worden beschouwd.
|
Tot 6 maanden
|
|
Post-relapse progressievrije overleving
Tijdsspanne: Na 6 maanden
|
Kaplan-Meier schattingen van overleving en terugval zullen worden gemaakt.
Reactie wordt gemeten met behulp van standaardcriteria.
Voor vergelijkingen voor/na de behandeling in het correlatieve deel van het onderzoek zal een gepaarde t-test worden toegepast.
Tweezijdige P-waarden <0,05 zullen in alle analyses statistisch significant worden beschouwd.
|
Na 6 maanden
|
|
Post-Relapse Algemene overleving
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Kaplan-Meier schattingen van overleving en terugval zullen worden gemaakt.
Reactie wordt gemeten met behulp van standaardcriteria.
Voor vergelijkingen voor/na de behandeling in het correlatieve deel van het onderzoek zal een gepaarde t-test worden toegepast.
Tweezijdige P-waarden <0,05 zullen in alle analyses statistisch significant worden beschouwd.
|
Tot 6 maanden
|
|
Minimale conversiepercentages voor resterende ziekten (MRD)
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Expressie van CD38 op beenmerg
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
CD38 -expressie op het beenmerg wordt voorafgaand aan transplantatie gecontroleerd.
De meeste patiënten zijn voorafgaand aan transplantatie in remissie.
Patiënten die aanvankelijk werden behandeld aan de Ohio State University (OSU), hebben op het moment van diagnose van de diagnose van de leukemie van de leukemie.
Expressie van CD38 op monsters bij diagnose en voorafgaand aan transplantatie door immunohistochemische kleuring zal worden uitgevoerd.
|
Tot 6 maanden
|
|
Expressie van CD38 in lymfocyten in beenmerg
Tijdsspanne: Basislijn tot 6 maanden
|
Percentage lymfocyten in beenmerg voor- en na-behandeling met daratumumab zal worden bestudeerd.
Naast het percentage zal expressie van CD38 op lymfocyten worden geëvalueerd door immunohistochemie (IHC).
|
Basislijn tot 6 maanden
|
|
Fenotypische studies om T -celuitputting/functie te evalueren
Tijdsspanne: Basislijn tot 6 maanden
|
Dit zal worden uitgevoerd op beenmergmonsters voor en na de behandeling met daratumumab op de opgegeven tijdstippen.
|
Basislijn tot 6 maanden
|
|
Fenotypische studies om de activeringsstatus van natuurlijke killer (NK) -cellen te evalueren
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Dit zal worden uitgevoerd op beenmergmonsters voor en na de behandeling met daratumumab.
|
Tot 6 maanden
|
|
T-cel-, NK-cel-, B-cel- en myeloïde afgeleide suppressorcellen (MDSC) infiltratie in beenmerg
Tijdsspanne: Basislijn tot 6 maanden
|
Dit zal worden geëvalueerd op beenmergmonsters voor en na de behandeling met daratumumab.
|
Basislijn tot 6 maanden
|
|
Exosomen uit beenmerg
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Dit zal worden onderzocht voor zowel het aantal als ook gehalte (eiwit, messenger -ribonucleïnezuur [mRNA] en micro RNA's [MIRS]).
|
Tot 6 maanden
|
|
Seriële beoordeling van micro -omgeving
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Zal worden beoordeeld met stromale celculturen.
|
Tot 6 maanden
|
|
Chimerism -analyse
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Met behulp van single-nucleotide polymorfismen worden relatieve bijdragen van donor versus ontvanger in gesorteerde CD3+ en CD33+ -cellen worden gemeten en uitgedrukt als een percentage.
|
Tot 6 maanden
|
|
Immuunreconstitutie
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Dr.Gerard Lozanski heeft een panel ontwikkeld dat het immunoom wordt genoemd om de reconstitutie van T-cellen, NK-cellen en B-cellen na transplantatie te bestuderen.
Specifieke informatie over activeringsfasen van T -cellen is ook beschikbaar in dit paneel.
|
Tot 6 maanden
|
|
Immuunrespons post daratumumab
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Tot 6 maanden
|
|
|
Fenotypische studies om T -celuitputting te evalueren
Tijdsspanne: Basislijn tot 6 maanden
|
Dit zal worden uitgevoerd op beenmergmonsters voor en na de behandeling met daratumumab.
|
Basislijn tot 6 maanden
|
|
Fenotypische studies om de activeringsstatus van NK -cellen te evalueren
Tijdsspanne: Basislijn tot 6 maanden
|
Dit zal worden uitgevoerd op beenmergmonsters voor en na de behandeling met daratumumab.
|
Basislijn tot 6 maanden
|
|
Metingen van cytokines inclusief maar niet beperkt tot interferon gamma (IFN-Y)
Tijdsspanne: Tot 6 maanden
|
Dit zal worden gemeten bij terugval-, pre- en post -daratumumab -behandeling.
Exosomen uit het beenmerg zullen op deze seriële tijden worden onderzocht voor zowel het aantal als ook gehalte (eiwit, messenger -ribonucleïnezuur [mRNA] en micro -RNA [MIRS]).
|
Tot 6 maanden
|
Medewerkers en onderzoekers
Sponsor
Onderzoekers
- Hoofdonderzoeker: Sumithira Vasu, MBBS, Ohio State University Comprehensive Cancer Center
Publicaties en nuttige links
Nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Werkelijk)
Studie voltooiing (Werkelijk)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Werkelijk)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
Andere studie-ID-nummers
- OSU-17102
- NCI-2018-00616 (Register-ID: CTRP (Clinical Trial Reporting Program))
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .